Cell：生成式AI真正理解生命，还要解决的十五大挑战

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

生成式人工智能 （Generative AI，Gen-AI）已在多个生物医学研究领域展现出显著影响，从预测蛋白质三维结构、从头设计全新蛋白质到预测致病突变均有所突破。然而，这些在分子层面的成功是否能够转化为与免疫学、癌症及神经退行性疾病等领域相关的细胞和多细胞层面的洞见，目前尚不明确。这主要源于决定细胞和生物体行为的分子机制极为复杂，可用的训练数据不足，以及大多数病理生理表型本身具有多细胞特性。因此，可能需要开发新的生成式 AI 框架，以整合诸如分子相互作用网络等先验生物学知识，并制定指导原则，引导研究界聚焦于具有生物学意义且具备转化潜力的关键问题。

2026 年 8 月 17 日，哥伦比亚大学、Biohub、西北大学、斯坦福大学、卡内基梅隆大学、耶鲁大学等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Fifteen challenges for generative AI applications to cell biology 的展望文章。

受大卫·希尔伯特（David Hilbert）提出的 23 个数学难题启发（这些难题一个多世纪以来持续引领着数学界的关注），作者们提出了 15 项重大的 AI 挑战，旨在引导生物医学界关注那些至关重要但目前仍缺乏有效预测方法的核心科学问题。这些挑战也像给 AI 界的一份“战书”——生成式 AI 到底能不能真正理解生命？

辉煌的成就与尴尬的现实

我们先来看一组令人振奋的进展：

AlphaFold 几乎解决了蛋白质结构预测问题，让科学家能够以前所未有的精度预测蛋白质的三维结构；各种大语言模型能够设计出全新的抗体和酶；AI 在医疗影像分析上的表现甚至超过了部分放射科医生。

然而，当我们把目光从单个分子转向细胞——这个生命最基本的功能单位时，情况就变得棘手起来。

现实是：目前最好的 AI 模型，在预测一个细胞对不同药物的反应、或者判断某个基因突变会如何改变细胞命运时，往往还不如简单的线性回归模型。

为什么会这样？文章给出了三个关键原因：

第一，细胞太复杂了。蛋白质的结构虽然精妙，但它本质上是一个相对有序的线性序列折叠过程。而细胞的运作涉及成千上万个基因、蛋白质、代谢物之间的非线性相互作用。一个转录因子能否激活某个基因，可能取决于它与另外两个蛋白形成的“三人组”；组装一个功能性核糖体，需要 47 种蛋白质的精确配合。这种高阶相互作用产生的可能性空间有多大？文章算了一笔账：仅考虑人类大约 20000 个基因的两两相互作用，就需要建模超过 10 亿种可能性；如果考虑到所有可能的组合，这个数字甚至超过了宇宙中估计的原子总数（1080）。

第二，数据严重不足。训练一个像 ChatGPT 这样的语言模型，需要数万亿个 token。而最大的单细胞数据集，即使包含数十亿个细胞，换算成 token 也只有 1010 到 1011 的数量级——相差约一千倍。更糟糕的是，现有的数据大多是“稳态”下的快照，而非针对特定问题的扰动实验数据。

第三，现有架构不适合。 当前主流的 Transformer 架构擅长处理线性序列（例如文本、蛋白质序列），但细胞内的调控网络更像是一张错综复杂的网，而不是一条线。用一个擅长处理“句子”的工具去分析“神经网络”，自然会水土不服。

“苦涩教训”的再思考

在 AI 领域有一个著名的“苦涩教训”（The Bitter Lesson）：任何试图将人类知识编码进算法的方法，最终都会被纯粹的、大规模的计算方法所超越。这一教训驱动了过去十年深度学习的发展。

但这篇文章的作者们指出，在生物学领域，这条法则可能需要重新审视。

原因有三——

首先，生物学数据存在根本性的稀缺。 我们不可能像互联网那样轻松获取“细胞数据”——每一个实验都需要昂贵的试剂、精密的仪器和漫长的时间。即使是最雄心勃勃的人类免疫组计划（HIP），也只能覆盖几十万人，这与训练大语言模型的万亿级数据相比，仍然是杯水车薪。

其次，生物学先验知识不是“人类直觉”，而是物理定律。 蛋白质之间的相互作用受热力学、静电学等客观规律支配。把这些约束条件编码进模型，不是“手工特征工程”，而是限制假设空间到物理可行的范围内。AlphaFold 恰恰就是这样做的——它整合了几十年的晶体学知识。

最后，等待的成本太高。 在游戏或语言领域，我们可以等待数据和算力慢慢扩展。但在医学领域，每一年延误都意味着更多的临床试验失败、更多本可早期发现的疾病被漏诊、更多患者无法获得有效治疗。如果先验知识能加速哪怕一点点进步，人类的获益就足以证明这种方法的合理性。

基于此，作者们提出了一个大胆的方案——将生物学知识“预装”进 AI 模型。 具体来说，就是用已知的分子相互作用网络（例如蛋白质互作网络、基因调控网络）作为注意力机制的“先验”，让模型从一开始就知道哪些分子之间可能存在联系，从而大幅缩小搜索空间。这就像给学生一本教科书的同时，还附赠了一张知识点之间的关联图谱。

十五个挑战：从分子层面到临床转化

受著名数学家大卫·希尔伯特在 1900 年提出的 23 个数学问题的启发，作者们列出了十五个面向生成式 AI 的生物学挑战，分为四个层次——

第一层：分子层面互作

挑战1：调控与信号转导网络，预测特定细胞环境中，蛋白质与 DNA、RNA、代谢物之间的相互作用。这是所有后续挑战的基础。

挑战2：表观遗传调控，理解染色质的“开关”逻辑——为什么同样的 DNA 序列，在不同细胞中会产生完全不同的基因表达模式？

挑战3：细胞间通讯，预测一种细胞分泌的信号分子如何改变另一种细胞的行为。例如，癌细胞如何通过分泌某些因子“策反”免疫细胞，使其变成肿瘤的保护伞？

第二层：分子功能

挑战4：合成生物学机制设计，设计能够在细胞内稳定工作的人工 DNA 回路，比如一个不会在分化过程中被沉默的诱导型启动子。

挑战5：从基因组到生化功能，预测一个基因突变会导致蛋白质功能丧失、增强、还是获得全新功能？这对判断癌症突变的致病性至关重要。

挑战6：药物作用机制，绝大多数药物并非“一药一靶”，而是在多个蛋白质上产生“场效应”。预测这种复杂的多靶点作用是加速新药研发的关键。

第三层：细胞/系统功能

挑战7：从基因组到表型，设计一个拥有最小基因组却能独立生存的生命体。目前最小的自由生活细菌只有 482 个编码基因，但我们仍无法从头设计一个同样精简的“设计师细胞”。

挑战8：细胞状态重编程，找到能够将一种细胞状态转变为另一种状态的方法。例如，将耗竭的CD8+ T细胞恢复为功能性效应细胞，或者将促癌的M2型巨噬细胞逆转为抗肿瘤的M1型。

挑战9：逻辑生物回路设计，设计能够执行布尔逻辑运算（例如 AND、NOT、OR）的基因电路，使工程化免疫细胞能够精准识别并攻击病变细胞，同时避免正常组织的损伤。

挑战10：共培养与微环境，预测最少需要多少种细胞类型和营养因子，才能让那些在体外难以存活的细胞（例如中性粒细胞）长期存活。

第四层：临床转化

挑战11：复杂生物标志物发现，开发基于游离核酸、脂质囊泡等新型检测手段的早期诊断标志物，实现癌症、神经退行性疾病的非侵入性早期筛查。

挑战12：药物毒性预测，为什么同样是拓扑异构酶抑制剂，阿霉素会引起心脏毒性，而依托泊苷却耐受良好？预测这些差异对于避免类似 TGN1412 试验那样的灾难性后果至关重要。

挑战13：药物疗效预测，赫赛汀只对约 15% 的乳腺癌患者有效。如果能提前预测哪些患者会响应，就能避免无效治疗带来的副作用和经济负担。

挑战14：个体免疫应答预测，为什么面对同样的病毒，有人无症状，有人却致命？为什么同一种疫苗，有人产生强效抗体，有人却需要多次加强？预测个体的“免疫设定点”是实现精准健康管理的前提。

挑战15：临床试验结局预测，在过去十年中，超过 90% 的临床试验以失败告终。如果能用AI预测哪些患者群体最有可能受益，将极大提高临床试验的成功率。

为什么我们需要一场“基准测试革命”

该文章尖锐地批评了当前 AI 生物学研究的评价体系。

问题在于：很多所谓的“基准测试”（benchmark）其实毫无意义。

例如，区分 CD8+ 和 CD4+ T 细胞——这本来就是一个已经被流式细胞术完美解决的问题，而且线性回归模型的表现和最好的 AI 模型相差无几。但当样本量达到数万甚至数十万时，微小的分类能力差异也能产生统计学上显著的结果。

更糟糕的是，几乎所有发表的模型都是用回顾性数据验证的。这意味着模型只是在“事后诸葛亮”，而非真正预测了未知的结果。正如1995年就有媒体报道“蛋白质折叠问题已被解决”，但实际上直到 2020 年 AlphaFold2 的推出（于 2024 年获得诺贝尔奖），才算是真正实现了准确的预测。

作者们因此提出了一个双层评价框架：

第一层（方法开发）： 用于快速比较不同架构和训练策略的标准化任务。

第二层（生物学发现）： 必须经过前瞻性实验验证，以是否产生了可重复的新生物学见解为标准。

他们呼吁建立类似CASP（蛋白质结构预测竞赛）和DREAM（逆向工程评估和方法对话）这样的社区盲测平台，让AI模型接受真正的考验。

未来之路：谦逊、野心与合作

文章的最后，作者们坦承：这些挑战可能需要数十年时间才能解决，而不是几年。AlphaFold 的成功建立在 50 年的结构生物学积累之上。即使今天就有了完美的 AI 模型，我们仍然缺乏关键的挑战特异性数据——比如，有多少临床试验公开了分子水平的患者数据？答案是：几乎没有。

但他们认为，重要的是从现在开始。

这需要前所未有的合作： 计算生物学家、实验生物学家、合成生物学家、临床医生、伦理学家和数据科学家必须紧密协作。需要建立公私联盟，推动制药公司共享临床试验数据；需要在全球范围内收集具有人口多样性的样本；需要建立严格的治理框架，确保隐私保护和公平受益。

也需要重新定义成功，不是看模型在某个数据集上的 AUC 提升了多少，而是看它是否帮助我们发现了一个新的药物靶点、预测了一次意外的毒性反应、或者指导了一项成功的临床试验。

结语

回到最初的问题：AI 能真正理解细胞吗？

这篇文章给出的答案既谨慎又充满希望：能，但前提是我们愿意放下对通用 AI 的盲目崇拜，认真对待生物学的复杂性。

就像大卫·希尔伯特的 23 个问题推动了整个 20 世纪数学的发展一样，这十五个挑战或许也将成为 21 世纪计算生物学发展的路线图。它们提醒我们：真正的突破不在于算法的炫技，而在于我们是否敢于直面那些尚未解决的、对人类健康至关重要的难题。

毕竟，每一次失败的临床试验背后，都是真实的患者痛苦。如果我们能用更好的预测模型减少这些失败，那么所有的努力——无论是数据收集、算法创新还是跨学科合作——都将值得。

这不仅是科学家的使命，也是 AI 在这个时代最重要的应用方向之一。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00802-0