江苏
现在的创新药，只要某个靶点跑出点儿像样的数据，后面立马乌泱泱挤满后来者。
PD-1、TROP2、BCMA、CLDN18.2比比皆是～前脚刚踩出脚印，后面ADC、双抗、CAR-T就排成长龙。
但今天咱们看一个反着来的剧情。
Genmab去年花80亿美元买下的petosemtamab（EGFR×LGR5双抗）， 它拿了2次FDA突破性疗法认定，在头颈鳞癌里一线联合、后线单药双双挺进III期。
照理说这作业可以闭着眼睛无脑抄了。
现实却是门可罗雀，除少数早期项目，后面几乎无人。
01
数据硬，不讲道理，连拿两个BTD
Petosemtamab在头颈鳞癌里交出的成绩单，确实让同行流口水。
在经铂类化疗、PD-1耐药的患者身上，它没不靠任何搭子，单药硬生生干出约36%的ORR。
没有PD-1加持，单兵作战能拿到这个数字，这是它第一个BTD的资本。
转战前线，和K药联用，一线ORR直冲60%，中位PFS干到9个月，顺理成章拿下第二个BTD！
后线证明自己能打，前线联用刷爆天花板。
Genmab就是看准这个势头，在III期揭晓前一掷千金，直接把Merus吞了下来。按理说，这是标准的大爆款剧本。
02
它不是画出来的，而是筛出来的
别人抄不来的第一道坎，在于它的诞生逻辑完全不同。
很多双抗立项，是坐在会议室对着PPT拉郎配，挑两个热门靶点A和B，脑补一套协同机制，拼在一起。
但Merus当年根本不是先看中LGR5再去配EGFR。
他们做了一套患者来源的肿瘤类器官筛选平台。
拿结直肠癌患者的肿瘤类器官，加上正常结肠组织做对照，一口气盲筛了500多个双抗组合。
最后还EGFR×LGR5跑了出来。
换句话说先有了这药管用的结果，科学家才回头去解释为什么管用。别人看到的是两个靶点名字，Merus自己拿着的才是背后真正的 know-how。
03
LGR5很诱人，但也极容易翻车
LGR5，顶着肿瘤干细胞的光环1
肿瘤的自我更新、复发、耐药、转移，背后都有LGR5+细胞在搞鬼。常规治疗扫掉大量成熟肿瘤细胞，只要这群火种还在，癌症就会卷土重来。
但靶点有多性感，坑就有多深。
正常肠上皮的日常更新，全靠LGR5+干细胞撑着，这意味着，稍微下手重一点，肠道毒性就会直接把病人击垮。
绝对不能乱搞～
普通单抗还好，换成杀伤力极强的CAR-T或TCE，治疗窗窄得像走钢丝。
所以大家不是不动心，只是没有金刚钻，揽不得瓷器活儿～
04
80亿美金值，有点手艺在的
Petosemtamab最妙的构思，是根本没把LGR5当成一个单纯去阻断的靶子。
它是拿LGR5当药理工具。
传统EGFR单抗主要在细胞表面堵门，切断下游信号通路。
而Petosemtamab同时抓牢EGFR和LGR5后，会借着LGR5特有的内吞机制，把EGFR蛋白拖进细胞内部降解掉。
不仅在外面堵，还连根拔起往里拽。
而且这一过程，必须依赖双靶点同时结合才会触发。
再加上IgG1 Fc端自带的ADCC免疫杀伤，这个一套连招打下来，EGFR阻断 + 干细胞精准定位 + 受体诱导降解 + 免疫细胞清扫，层层嵌套。
05
后来者怎么玩？
退一步讲，就算有团队技术逆天，现在硬着头皮跟，商业账也算不过来。
前面站着的不是刚进临床的小苗子。
Petosemtamab手握两个BTD，两条III期在跑，背后还站着Genmab这种级别的全球商业化巨头。
后来者做一个me-too？毫无胜算！
做me-better？在疗效、安全性或给药便利性上做出碾压性的差异，你的技术得多牛逼才行！
当然，现在还不到下结论的时候。
Petosemtamab一线63%的ORR能不能保住？后线36%能不能转化成明确的总生存期OS获益？悬念还在。
但不管III期最终成败如何，这款药已经给行业上了一课。
创新药最深的天堑就是，把EGFR×LGR5几个字母打在PPT上只要五秒钟。但怎么把分子淘出来、怎么精细平衡毒性、怎么借力打力触发内吞降解，这才是拉开代差的最大秘密！
说到最后，其实这样的案例也非常之多，认真研究了这些不得不感慨：不是牛人不给抄，只怪自己太菜没有招儿啊～
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