上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
衰老是不可避免的生物学过程，在衰老过程中，免疫衰老尤为关键，衰老的免疫系统难以有效防御外来病原体、无法及时清除体内异常细胞，从而显著增加多种年龄相关疾病的风险。
然而，衰老本身不等于疾病，生理系统未必一定会走向衰竭。百岁老人作为天然健康老龄化理想模型，他们不仅寿命极长，而且患病风险更低，同时，他们免疫、心血管和表观基因组特征往往表现出更年轻的状态。因此，破译百岁老人长寿的机制至关重要。
CD4细胞毒性T淋巴细胞（CD4 CTL），是一种兼具CD4辅助功能和细胞毒性杀伤能力的特殊T细胞，在普通健康成年人外周血中占比不足5%，过去关于它的研究集中在病毒感染、肿瘤免疫中，然而，尚不清楚CD4 CTL在衰老中的作用。
2026年8月19日，《自然》杂志NEWS头条报道了一篇题为" How do people live beyond 110？Abundance of cancer-killing cells might be key "的文章。
这项研究揭开了百岁老人独特的长寿密码，在百岁老人体内，CD4 CTLs发生适应性显著扩增，尤其是超级百岁老人，占比高达18%（正常人不足5%），且不会发生免疫耗竭，仍处于高度激活状态，或帮助身体清除衰老细胞、病毒、早期肿瘤细胞等，从而促进健康长寿。
图源：Nature
该研究来自大阪大学、庆应义塾大学等团队，于2026年8月19日发表在"Cell Reports"期刊上，题为" CD4 CTLs in supercentenarians：Signs of adaptive expansion in healthy aging "。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队对28名捐赠者的血液T细胞进行了深度分析，其中包括超级百岁老人（≥110岁，10人）、百岁老人（100-109岁，10人）及70-90岁高龄者（8人），揭示了CD4 CTL在衰老中的作用，并结合公开数据进行了大样本验证。
结果发现，CD4 CTL在70-90岁人群中占比仅为4.0%，在百岁老人中升至9.6%，而在超级百岁老人中高达17.6%。结合公共数据发现，这种扩增并非线性增长，而是大约在100岁左右开始明显加速，提示免疫系统可能在极端高龄时经历了一次重塑。
更重要的是，这些长寿人群体内扩增的CD4 CTL不表达PD-1等耗竭标志物，不会发生免疫耗竭，提示它们仍处于激活状态。
通过进一步分析，研究团队发现了从辅助性T细胞向杀伤性T细胞转变的细胞亚群——CD27-CD28+细胞群体，占CD4 T细胞的10%，它们既表达部分辅助T细胞特征，又开始上调细胞毒性基因，这揭示了CD4 T细胞向杀伤表型的分化路径。
T细胞受体（TCR）测序分析显示，这些细胞并非杂乱无章地扩增，而是由少数几个优势克隆主导，个体内最大克隆平均占CD4 CTL群体的33.3%，且每个人的最大克隆都是唯一的。
将部分最大克隆的TCR序列与大型TCR数据库对比发现，36个扩增克隆中32个来自癌症患者，但本研究中百岁老人并没有相关癌症史。研究推测，这些CD4 CTL可能发挥免疫监视作用，长期监视并清除体内的早期肿瘤细胞、衰老细胞或潜伏病毒等。
图源：参考文献
研究团队表示，CD4 CTL在超高龄人群中的扩增，可能是免疫系统对衰老过程的适应性反应，当胸腺退化、新生T细胞减少时，免疫系统将有限力量集中于应对体内累积的抗原，这可能正是百岁老人患病风险更低的关键机制之一。
同时，研究人员还提醒，CD4 CTL是一把双刃剑，适应性扩张有助于促进长寿，过度累积也可能导致炎症损伤。
综上，这项研究揭开了百岁老人独特的免疫密码，他们体内藏着大量的CD4 CTL细胞，未来若能锁定CD4 CTL识别的具体抗原靶点，有望开发针对老年人群的新型免疫干预手段。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117728
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02587-1
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