Science揪出溃疡性结肠炎的致病真凶！南京大学将带来革命性变化

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揭秘UC久治不愈的真相

撰文 | 医学界报道组

“医生，我这个病到底是怎么得的？能治好吗？”面对溃疡性结肠炎（UC）患者这样的提问，我们通常只能说“原因很复杂，可能与免疫、遗传、环境有关”。

但2025年11月，南京大学团队在Science上发表的研究，可能改变我们的回答方式——他们找到了UC的致病真凶：一种名为巨噬细胞毒性菌（MTB）的细菌及其分泌的气溶素毒素，这是UC病因学研究的历史性突破。

文献首页截图

历史性突破：UC终于找到了相对明确的致病菌

南京大学朱敏生教授团队的这项研究，发现了一种气单胞菌的变异株（命名为MTB，即macrophage-toxic bacteria），它能分泌气溶素毒素，选择性破坏肠道巨噬细胞屏障（图1）。

研究团队检测了来自中国12个省份的样本，发现72.15%的UC患者粪便中存在MTB，而健康人群中只有11.86%，克罗恩病患者仅2.63%。更关键的是，他们在小鼠实验中证实：MTB感染确实能引发类似UC的肠道炎症，而使用抗气溶素抗体治疗后，症状显著缓解。

研究的证据链非常完整：首先在UC患者组织中发现巨噬细胞缺失先于上皮炎症；然后从患者粪便中分离出MTB并鉴定出气溶素毒素；接着证实气溶素对巨噬细胞的毒性是上皮细胞的20-80倍；最后通过动物实验验证MTB确实能引起UC样病变，而气溶素基因敲除株则不致病。这一系列研究从临床观察到病原鉴定，从毒素机制到动物验证，从遗传证据到抗体治疗，构成了完整的科学证据链。

图1：在生理条件下，结肠上皮下的巨噬细胞屏障对抵御肠道微生物至关重要。然而，当MTB在抗生素使用或肠道损伤等条件下定植后，其产生的气溶素毒素选择性破坏组织驻留巨噬细胞。巨噬细胞屏障的丧失增加了对肠道炎症的易感性，导致UC的发生。抗气溶素抗体治疗可能预防这一过程。

回顾历史，1982年Marshall和Warren发现幽门螺杆菌（Hp）前，胃溃疡也被认为是“压力大”“饮食不当”引起的疑难杂症，治疗只能靠制酸剂和生活方式调整，无法根治。而Hp的发现，让胃溃疡从“终身疾病”变成了“可以治愈的感染”。现在，UC也可能迎来同样的转折点：从“不明原因的免疫性疾病”走向“病因明确的感染相关性疾病”。

致病机制揭秘：巨噬细胞守卫如何被攻破

研究团队在分析UC患者的结肠组织时，有了一个重要发现：在组织形态还相对完整、上皮细胞尚未明显受损的区域（图2），负责保护肠道的CD68+CX3CR1+巨噬细胞已经减少了67%。

图2：从UC患者和正常对照的结肠组织中测量巨噬细胞。通过抗CD68抗体的免疫组化显示黏膜巨噬细胞。定量分析显示上皮屏障下50微米深度内的CD68+巨噬细胞显著减少。

这提示我们，UC可能不是上皮细胞的“一手病变”，而是巨噬细胞损伤后的“二次灾难”。气溶素是一种孔道形成毒素，它通过结合巨噬细胞表面的GPI锚定蛋白（如CD14、BST1、SMPDL3B）发挥作用。研究测定了气溶素对不同细胞的半数致死浓度（IC50）：对巨噬细胞为0.0287-0.0790nmol，而对肠上皮细胞是0.7312-6.4003nmol，相差20-80倍。这种“精准打击”特性解释了为什么UC早期会出现巨噬细胞缺失而上皮相对完整的现象。

巨噬细胞减少后，肠道对各种刺激的敏感性增加，食物、肠道菌群、消化过程都可能引发过度炎症，形成慢性炎症循环。更值得关注的是MTB的定植条件。研究发现，正常小鼠口服MTB后无法定植，但如果用抗生素（AVNM方案：氨苄西林、万古霉素、新霉素、甲硝唑）预处理，75%的小鼠能定植；用2%DSS诱导肠道损伤，33%能定植；而AVNM联合DSS预处理，100%定植且可持续30天以上。

这也解释了为什么有些患者在使用抗生素或急性肠炎后出现UC症状，抗生素使用和肠道损伤是MTB定植的重要促发因素。这是一个典型的二次打击：第一次打击（抗生素或肠炎）破坏肠道生态，第二次打击（MTB定植）导致慢性炎症（图3）。

图3：流式细胞术显示人结肠巨噬细胞。定量分析显示UC患者固有层驻留巨噬细胞和炎症性巨噬细胞的变化。在非炎症区域即可观察到驻留巨噬细胞的显著减少。

临床价值何在？诊断和治疗的新可能

在诊断方面，研究团队已经开发出检测MTB的方法，包括针对气溶素基因的TaqMan探针qPCR检测、粪便培养加基因测序，以及组织中气溶素蛋白的免疫组化染色。虽然目前这些方法还在研究阶段，但可以预见，未来MTB检测可能像Hp检测一样成为UC诊疗的常规项目。

它的应用前景包括：辅助诊断（MTB阳性支持UC诊断）、疾病分型（MTB阳性型vs阴性型）、疗效监测（治疗后MTB转阴）、复发预测（MTB再阳性提示复发风险）。这意味着我们可能需要对UC进行重新分类，不同分型的治疗策略和预后可能完全不同。

基于这项研究，医生在采集病史时也需要增加新的维度。除了传统的家族史、发病诱因，还应该详细询问：发病前3-6个月的抗生素使用情况（种类、时间、疗程）、急性肠炎史、饮用水来源（自来水、井水、生水）、生食习惯（海鲜、未煮熟食物）。对于“抗生素使用后出现症状”的患者要特别关注，这可能是MTB相关UC的重要线索。在病理诊断方面，除了传统的炎症评估，还应该关注形态相对完整区域的巨噬细胞数量，未来甚至可以考虑增加气溶素免疫组化染色（研究团队已开发出单克隆抗体Clone 12）。

在治疗方面，这项研究带来了两个方向的希望。

第一是针对MTB的抗生素治疗，类似于根除Hp的方案，可能实现清除病因。但需要注意的是，对于UC患者来说，抗生素是双刃剑：一方面不恰当使用会破坏肠道菌群、促进MTB定植，另一方面特异性方案可能清除MTB。

因此，当前阶段不推荐常规使用抗生素“清除MTB”，但应该谨慎使用预防性抗生素，必要时要足疗程规范使用，用后关注肠道修复。

第二是抗气溶素抗体治疗。小鼠实验显示，预防性使用抗气溶素抗体可以完全阻止MTB诱导的结肠炎，治疗性使用也能显著缓解症状。未来这种单克隆抗体如果进入临床（图4），可能用于急性发作期快速中和毒素，或作为维持治疗预防复发，甚至为难治性UC提供新选择。

图4：MTB口服给药和抗气溶素多克隆抗体治疗方案。抗体治疗组小鼠体重、疾病活动指数、结肠CX3CR1+巨噬细胞保护和病理评分均显著优于对照组，证实抗气溶素抗体的治疗潜力。

保持理性思考：几个需要客观看待的问题

首先要明确的是，并非所有UC都是MTB引起的。72.15%的阳性率意味着还有约28%的患者可能是其他原因导致的。UC本身就是一种复杂的疾病，可能有多种致病途径。此外，约12%的健康人群也携带气单胞菌，这说明MTB致病可能还需要其他条件配合，比如遗传易感性、肠道微环境、免疫状态。所以这项发现虽然是重大突破，但并非解决所有问题的万能钥匙，我们仍需要对MTB阴性的UC患者继续探索病因。

最重要的是，在新疗法证实之前，现有的规范治疗依然重要。未来的治疗方案很可能是“联合疗法”而非“替代疗法”：用抗感染手段清除MTB（去除病因），同时用抗炎药物控制炎症（控制症状），再加上黏膜愈合促进剂（修复组织）。MTB的发现将UC从不明原因的免疫性疾病推向病因部分明确的感染相关性疾病，这是病因学研究的重大突破。它为UC的精准诊断和治疗开辟了新方向，部分患者未来可能实现治愈。

参考文献：

[1]Jiang Z, Wang Y, Gong J, et al. AnAeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis. Science. 2025;390(6775):eadz4712. doi:10.1126/science.adz4712

责任编辑：叶子

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