浙江
三阴性乳腺癌的侵袭性很强，治疗后的复发和远处转移始终是临床上的棘手问题。这种恶性表现与肿瘤内部一小群具有自我更新能力的乳腺癌干细胞密切相关，尤其是那些处于静息或极慢增殖状态的干细胞，它们一旦被激活就会驱动肿瘤快速进展。2026年8月21日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院徐洁/彭飞/刘强教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上发表了题为“Glycolytic enolase 1-induced H4K12 lactylation activates quiescent breast cancer stem-like cells in triple-negative breast cancer”的研究论文。研究团队构建了一套名为StemQ的双荧光报告系统，这套系统能够把活跃增殖的干细胞和静息态的干细胞区分开来，并且在小鼠体内也实现了同样的分选。他们发现活跃态干细胞内部的糖酵解水平明显更高，乳酸产量也更多，同时组蛋白H4第12位赖氨酸的乳酸化修饰信号显著增强，而ENO1正是这一过程中的关键糖酵解酶。
研究团队进一步探究了ENO1和乳酸化修饰之间的调控关系。他们发现ENO1产生的乳酸能够直接提升H4K12位点的乳酸化水平，而H4K12la又会反过来结合到ENO1基因的启动子区域，促进ENO1自身的转录表达。这样一个正反馈环路让活跃态干细胞中的ENO1表达量和乳酸化修饰始终维持在高位。团队还鉴定出p300蛋白是催化H4K12la生成的乳酸转移酶，敲除EP300基因或者使用p300的小分子抑制剂C646，都会显著降低H4K12la的水平以及ENO1的表达量。当研究团队敲除ENO1基因或者用AP-III-a4抑制其酶活性时，细胞内乳酸产量和H4K12la水平同步下降，静息态干细胞向活跃态转变的过程被有效阻断。补充外源乳酸钠则能够逆转这些效应，重新恢复干细胞的活化能力。
在寻找下游靶基因的过程中，研究团队发现增殖细胞核抗原PCNA的启动子区域富集了H4K12la修饰，并且活跃态干细胞中PCNA的转录水平远高于静息态干细胞。通过染色质免疫共沉淀实验，他们证实ENO1的活性直接影响了H4K12la在PCNA启动子上的结合丰度，进而调控PCNA的表达。PCNA基因敲除后，即便给予外源乳酸钠处理，静息态干细胞也无法被有效激活，这表明PCNA是该调控轴发挥功能所必需的执行分子。在原位乳腺癌小鼠模型中，ENO1敲除或2-脱氧葡萄糖处理都显著延缓了肿瘤生长，肿瘤组织中静息态干细胞的比例升高，H4K12la和PCNA的表达下降。补充乳酸钠则消除了2-DG的抑瘤效果，重新促进了肿瘤增殖。
临床数据库分析显示，三阴性乳腺癌患者中ENO1和PCNA的mRNA水平呈显著正相关，这两种基因高表达的患者总体生存期、无复发生存期和无远处转移生存期都明显缩短。这项研究揭示了代谢酶ENO1通过乳酸化修饰调控肿瘤干细胞静息-激活转换的全新机制，也为三阴性乳腺癌的治疗提供了潜在的干预靶点。
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