晚期胆道癌一线治疗新希望：依沃西单抗联合化疗II期研究亮相J Hepatol，ORR 66.7%，中位OS 16.8个月，MAP2K7或为疗效预测新标志

近期，浙江省肿瘤医院应杰儿教授、吴逵教授，丽水市中心医院谢艳茹教授团队联合在《Journal of Hepatology》上发表了依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗晚期胆道癌（aBTC）的II期多中心、开放标签临床试验结果。

该研究旨在评估这一PD-1/VEGF双特异性抗体联合标准化疗方案在既往未经治疗的不可切除局部晚期或转移性BTC患者中的抗肿瘤活性、安全性及耐受性，并通过蛋白质组学探索影响疗效的关键分子标志物。

结果显示，客观缓解率（ORR）达66.7%，疾病控制率（DCR）达100%，中位无进展生存期（PFS）8.5个月，中位总生存期（OS）16.8个月，安全性总体可控，未发生治疗相关死亡。探索性分析发现MAP2K7高表达与疗效抵抗显著相关，并经体外共培养模型验证为潜在耐药标志物。

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研究背景

胆道癌是一类起源于胆管上皮的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆道癌和胆囊癌，约70%的患者初诊时即为局部晚期或转移性，传统化疗时代中位OS不足12个月。自2010年ABC-02试验确立吉西他滨联合顺铂为标准一线化疗以来，多项添加三药化疗或靶向药物的尝试均未取得显著生存改善。

近年来，TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项III期试验证实，在化疗基础上联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗或PD-1抑制剂帕博利珠单抗，可将中位OS提升至12.7~12.8个月，但绝对获益仅1.3~1.8个月，改善仍十分有限。另一方面，VEGF在促进肿瘤血管新生和诱导免疫抑制微环境中发挥双重作用，同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF通路具有协同增强抗肿瘤免疫的理论基础。II期IMbrave151试验提示，在化疗联合阿替利珠单抗基础上加用贝伐珠单抗可延长PFS。

依沃西单抗作为全球首创的PD-1/VEGF四价双特异性抗体，在非小细胞肺癌中已展现良好疗效和安全性，但在BTC中尚缺乏临床数据，故开展本研究以填补这一空白。

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研究设计

该研究为一项在中国7家医院开展的多中心、开放标签、II期试验，属于更大框架的Ib/II期多队列研究中的Cohort 2 Arm A。纳入标准为：年龄18~75岁，组织学确诊的初治不可切除局部晚期或转移性BTC（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌），ECOG体能状态0或1分，至少有一个RECIST v1.1定义的可测量病灶，预期生存≥3个月。

最终入组30例患者，中位年龄64.9岁，女性占66.7%，80.0%为ECOG 1分，63.3%为肝内胆管癌，33.3%为胆囊癌，仅1例为肝外胆管癌，83.3%为转移性病变。治疗方案为：依沃西单抗（20 mg/kg或30 mg/kg，每3周一次，第1天静脉输注）联合吉西他滨（1000 mg/m²，第1、8天）和顺铂（25 mg/m²，第1、8天），每3周为一周期，共8个周期，之后依沃西单抗单药维持治疗。

主要终点为研究者评估的ORR（按RECIST v1.1）和安全性（AE按CTCAE 5.0分级），次要终点包括DCR、反应持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、PFS和OS。肿瘤影像学评估于基线、前48周每6周一次，之后每12周一次。探索性分析方面，对17例患者的治疗前肿瘤穿刺标本进行基于质谱的高通量蛋白质组学定量分析，并通过IHC验证MAP2K7表达，同时在体外建立BTC细胞系/患者来源类器官与T细胞共培养体系，通过敲低或过表达MAP2K7观察依沃西单抗敏感性变化及免疫细胞功能改变。

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研究结果

截至2025年5月20日数据截止，中位随访时间为23.8个月，6例（20%）仍在接受治疗，24例终止治疗，其中58.3%因疾病进展停药。

表 肿瘤反应

疗效方面，全分析集（30例）的ORR为66.7%（95% CI: 47.2–82.7），其中完全缓解（CR）1例（3.3%），部分缓解（PR）19例（63.4%），稳定疾病（SD）10例（33.3%），DCR达100%。33.3%的患者肿瘤缩小超过50%。中位DoR为6.2个月，中位TTR为1.5个月。mPFS为8.5个月（95% CI: 7.6–10.5），6个月PFS率为88.3%；mOS为16.8个月（95% CI: 11.1–22.5）。

图 PFS和OS的Kaplan-Meier曲线：（A）所有入组患者的PFS；（B）按原发肿瘤类型分层的亚组事后分析的PFS；（C）所有入组患者的OS；（D）按原发肿瘤类型分层的亚组事后分析的OS

亚组分析显示，肝内胆管癌（19例）ORR为63.2%，mPFS为9.1个月，mOS为20.5个月；胆囊癌（10例）ORR达80.0%，mPFS为8.2个月，mOS为14.6个月；唯一1例肝外胆管癌达SD后进展。

安全性方面，所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAEs），最常见为贫血（83.3%）、中性粒细胞减少（76.7%）、白细胞减少（73.3%）和血小板减少（73.3%），多为1~2级，无导致依沃西单抗停用或死亡的病例。严重不良事件（SAE）发生率为70.0%，其中46.7%与依沃西单抗相关。免疫相关不良事件（irAE）见于46.7%的患者，最常见为甲状腺功能减退（16.7%），9例（30%）发生3/4级irAE，但均未永久停药。

表 治疗相关不良事件

探索性分析中，15例可评估标本的差异蛋白组学显示，MAP2K7是唯一在ORR无应答组和PFS短生存组中均一致上调的蛋白。以X-tile确定截断值分组，高MAP2K7组mPFS显著短于低表达组（IHC验证：7.50个月 vs 14.80个月）。体外功能实验证实，敲低MAP2K7可降低依沃西单抗IC50值，增强T细胞效应分子（GZMB、IFN-γ、TNF）分泌，增加效应T细胞比例并减少耗竭T细胞；过表达则呈现相反效应，且该效应可被PD-L1再表达部分逆转。

图 MAP2K7与伊沃尼西单抗治疗的疗效和生存结局较差相关

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研究结论

本研究首次报道了依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂在晚期BTC一线治疗中的应用，ORR达66.7%、DCR达100%、mOS达16.8个月，较历史标准治疗（TOPAZ-1/KEYNOTE-966的mOS约12.7~12.8个月）有数值上的提升，尤其在胆囊癌亚组中ORR高达80%，提示该双特异性抗体的独特协同机制可能优于单独联合VEGF或PD-1抑制剂。安全性方面未出现新信号，主要毒性源于化疗，整体耐受可管理。探索性分析识别出MAP2K7为潜在的疗效抵抗生物标志物，其作用机制主要通过免疫调节影响T细胞活化和耗竭状态。

综合疗效和安全性数据，该方案已显示出良好的风险-获益比，目前对应的随机对照III期试验（NCT06591520）正在开展，有望为aBTC患者提供一种优于现有标准治疗的新型一线选择，而MAP2K7则可能成为指导个体化用药或联合靶向策略的重要分子靶点。

参考资料：Xu Q, Zhou S, Zhang C, et al. Ivonescimab plus gemcitabine and cisplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancer: a multicenter, open-label phase 2 trial. J Hepatol. Published online June 13, 2026. doi:10.1016/j.jhep.2026.06.033

编辑：momo

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