脑-肿瘤免疫抑制轴！南方医科大学南方医院等单位合作发文：心理神经免疫癌症干预机制框架和潜在生物标志物

近日，南方医科大学南方医院/赣州市人民医院/北京协和医院研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Chronic stress-induced brain-derived small extracellular vesicles promote colorectal cancer through Treg differentiation”，本研究发现，慢性应激激活的脑区可重塑循环中BD来源的细胞外囊泡（sEVs）中的miRNA成分，这些sEVs被肿瘤微环境中的CD4+初始T细胞摄取后，促进调节性T细胞（Treg）的分化及其免疫抑制功能。本研究揭示了一条免疫抑制性的“慢性应激—BD-sEV—NOXA—HSP60—Treg”轴，为心理神经免疫学在癌症进展中的作用提供了关键的机制性见解，并提出了新的治疗干预靶点。

慢性应激调控结直肠癌进展的神经-免疫机制研究进展

01

结直肠癌（CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤，其预后日益被认为受到慢性应激的影响。长期激活与应激相关的通路——下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）——会损害免疫监视、代谢调节和细胞完整性，从而诱发包括肿瘤发生和免疫失调在内的多种病理状态。越来越多的流行病学和实验证据表明，慢性应激可促进多种恶性肿瘤的进展、转移和免疫逃逸，而新兴数据也支持中枢神经系统（CNS）对哺乳动物免疫系统的广泛调控作用。在结直肠癌进展过程中，应激诱导的免疫失调会改变肿瘤微环境（TME）中关键免疫细胞类型的功能与分化。然而，外周免疫细胞如何通过血脑屏障感知慢性应激大脑发出的神经信号，从而介导免疫抑制和肿瘤进展的机制，目前仍大部分未被探索。

NOXA和FOXP3的表达与患者焦虑水平呈正相关，并预示预后不良

02

为了确定本研究结果的临床意义，研究人员首先对67例CRC患者进行了回顾性分析。研究人员在37例接受术前HAMA焦虑评估的结直肠癌患者的前瞻性队列中进一步验证了发现。为了进一步表征术前焦虑背景下的肿瘤免疫微环境，研究人员对按HAMA评分分层的结直肠癌患者肿瘤切片进行了DAPI、CD8、PD-L1和PD-1的多色免疫荧光染色。临床病理特征的相关性分析显示，在回顾性队列中，高CD4+FOXP3+和CD4的Pearson相关性分析+FOXP3+NOXA+表达水平均与较差的肿瘤分化显著相关（= .0128 和 .002，分别为）。在前瞻性队列中，术前高 HAMA 评分与多种不良特征显著相关，包括较差的肿瘤分化（= .0161）、淋巴结转移（= .006）、晚期 AJCC 分期（= .008）以及更密集的治疗方案（= .006）。值得注意的是，高 CD4FOXP3NOXA前瞻性队列中的表达也与淋巴结转移相关（= .0188），而NOXA表达本身在两个队列中均未显示出与任何临床病理变量有显著相关性。

综上所述，研究人员提出了一种机制模型，即慢性应激会改变富含L1CAM的sEVs（BD-sEVs）的分泌，这些sEVs具有中枢神经系统来源的特征，并将应激特异性miRNAs递送至结直肠癌（CRC）肿瘤微环境（TME）。当这些miRNAs被CD4+初始T细胞内吞后，会诱导NOXA上调，NOXA与HSP60相互作用从而导致线粒体功能障碍。线粒体DNA（mtDNA）的释放会激活STING‒IFN-I通路，驱动调节性T细胞（Treg）分化并重塑免疫抑制性TME，进而促进CRC进展。

示意模型

结论

03

NOXA–HSP60相互作用作为潜在治疗靶点的鉴定，结合焦虑评分与瘤内NOXA/FOXP3表达之间的临床相关性，为心理神经免疫癌症干预提供了机制框架和潜在生物标志物。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70756

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