上海
近日，国际知名学术期刊《Cell Metabolism》发表了普林斯顿大学康毅滨教授团队的一项重要研究。研究发现，宿主细胞表达的 Metadherin（MTDH）基因是连接肿瘤–肝脏互作与抗肿瘤免疫抑制的关键分子。肿瘤能够“劫持”宿主MTDH，重塑肝脏脂质代谢，并通过改变全身脂质环境削弱CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能，最终促进肿瘤生长和转移。在多种小鼠肿瘤模型中，同时抑制肝细胞和CD8⁺ T细胞中的MTDH表达，不仅增强了抗肿瘤免疫，还提高了抗PD-1免疫治疗的效果。这一发现为靶向宿主代谢、改善癌症免疫治疗提供了新的思路。
宿主MTDH调控肿瘤–肝脏–免疫轴的工作机制
肿瘤新认知：从局部病灶到全身性疾病
过去半个世纪，癌症研究主要聚焦于肿瘤细胞的遗传异常和肿瘤微环境。随着代谢组学、细胞外囊泡分析等技术的发展，研究者开始更精细地追踪肿瘤与全身器官之间的交流。越来越多的证据表明，癌症具有显著的系统性特征。肿瘤不仅影响局部组织，还可以调控远端非癌变器官的生理过程，为自身生长、存活和免疫逃逸创造有利条件。这项研究进一步拓展了这一认识：肿瘤并非只在局部压制免疫，还能够建立一条“肿瘤-肝脏-CD8+ T细胞”的通讯轴。通过重塑全身脂质代谢，肿瘤可间接削弱抗肿瘤效应细胞的功能。
MTDH：从肿瘤细胞内因子到宿主代谢-免疫调控枢纽
MTDH并不是癌症研究中的陌生分子。康毅滨团队此前发现，MTDH在乳腺癌细胞中高表达，可促进肿瘤转移，帮助癌细胞抵御化疗等压力，并参与免疫逃逸。在小鼠模型中，抑制肿瘤细胞内的MTDH表达或功能可以有效限制乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌的生长与转移。此次研究将视线从癌细胞本身转向宿主组织。初步实验显示，全身缺失Mtdh基因的小鼠出现了明显的肿瘤抑制，其作用与CD8⁺ T细胞功能增强密切相关。然而，究竟哪些宿主细胞发挥了关键作用，一度难以确定。经过近两年的追踪，研究团队借助关键的骨髓移植实验发现：只有当肝细胞和CD8⁺ T细胞中的MTDH同时缺失时，肿瘤抑制效应才会充分显现；仅改变其中一类细胞，并不足以产生肿瘤抑制效应。这一结果表明，MTDH并非只在单一组织中发挥作用，而是需要同时调控肝脏和T细胞的内在功能，进而影响肿瘤生长。
肿瘤的“远程操控”是如何完成的？
研究发现，肿瘤细胞释放的细胞外囊泡及颗粒（extracellular vesicles and particles，EVPs）能够进入血液循环，并将肿瘤信号传递至远端肝脏。这些EVPs作用于肝脏中的Kupffer细胞, 诱导其产生干扰肝脏正常脂质处理的因子。随后，肝细胞内一条依赖MTDH的信号级联被激活，使脂肪分解和代谢过程受到扰动，最终造成肝脏脂质蓄积及血液脂质水平升高。由此形成的全身高脂环境，会降低CD8+ T细胞的代谢适应性和功能状态，使其更难在肿瘤组织中持续存活并有效杀伤癌细胞。换言之，肿瘤通过“遥控”肝脏重塑全身代谢，为自身生长和免疫逃逸创造了有利条件。
双重干预MTDH，恢复抗肿瘤免疫
研究显示，肝细胞缺失MTDH后，肝脏脂肪分解得到恢复，荷瘤小鼠能够维持较低的全身脂质水平。不过，要获得抗肿瘤效应，还需要同步去除CD8+ T细胞中的MTDH。当两类细胞中的MTDH协同缺失时，肿瘤浸润的CD8+ T细胞表现出更好的代谢状态和更强的癌细胞杀伤能力。相应地，多个癌症模型中的抗肿瘤免疫均得到增强，肿瘤生长和转移受到抑制。更具转化意义的是，这种双重干预还增强了抗PD-1免疫检查点阻断治疗的效果。这提示，同时改善宿主代谢环境和T细胞内在状态，可能成为提高癌症免疫治疗疗效的新策略。
研究意义与未来展望
康毅滨教授指出，从进化角度看，MTDH可能属于一类帮助机体适应食物供应波动的基因。它通过促进能量的高效储存，使机体在食物匮乏的环境中获得生存优势。此前研究发现，MTDH缺失的小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖和脂肪肝，而其发育、生殖和寿命基本正常。这提示，在营养充足的条件下，正常组织可能对MTDH的依赖相对有限；癌症却“劫持”了这一古老的代谢适应程序，利用它提高全身脂质水平、促进自身生长并抑制抗肿瘤免疫。正因如此，MTDH可能具有较大的治疗潜力：肿瘤对相关通路的依赖可能高于正常组织，从而为治疗干预提供一定窗口。未来，针对MTDH的药物开发有望为癌症系统生物学研究以及代谢干预与免疫治疗的联合应用开辟新方向。
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