《自然》子刊：肥胖开关在肠中！中国科学家发现，肠菌产物吲哚-3-乙酸是“吃不胖”体质关键，特定肠菌或可作为抗肥胖疗法

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在人类的演化史上，免疫防御与能量代谢曾是一对并肩作战的“生死盟友”。在食物匮乏、病原体肆虐的远古时期，强大的免疫系统能帮我们抵御外敌，而高效的脂肪积累与能量储存则是生存的基石。然而，在营养过剩的现代社会，这种古老的“同盟”却悄然走向了反面——慢性营养过剩引发肠道慢性低度炎症，成为诱发肥胖、糖尿病等代谢性疾病的关键驱动因素。

肠道免疫和肥胖之间是如何跨界通讯的？

近期，中南大学湘雅二医院团队在《自然·代谢》杂志上发表论文，研究首次证实肠道上皮细胞中的DNA感受器cGAS–STING通路激活是导致肥胖的关键“开关”，并揭示了一条由“肠道上皮细胞cGAS-STING激活→鼠乳杆菌（L. murinus）及代谢物吲哚-3-乙酸（IAA）受抑→脂肪细胞产热关闭→肥胖”的完整肠-脂通讯轴。这一发现不仅阐明了免疫-代谢的演化权衡，更为肥胖治疗开辟了以IAA为代表的全新临床干预方向。

研究者首先分析了肥胖患者与对照人群的临床数据，发现肥胖患者远端回肠黏膜中的cGAS表达水平显著升高。单细胞RNA测序确定，肠道上皮细胞是cGAS的主要表达来源。

肠道上皮细胞中cGAS通路的激活导致下游效应因子I型干扰素（IFNα和IFNβ）的转录显著上调，且其表达水平与患者的BMI、血浆甘油三酯、空腹胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）呈显著正相关。

研究者敲除了小鼠肠上皮细胞中的cGAS（cGasIKO小鼠）。在正常饮食条件下，cGasIKO小鼠代谢与对照小鼠无异，但在60%高脂饮食下，cGasIKO小鼠表现出了极强的“吃不胖”体质，体重增长极慢、肝脏脂肪变性和甘油三酯水平更低，糖耐量和胰岛素敏感性都较对照组小鼠更好。代谢测试发现，cGasIKO小鼠的耗氧量和能量消耗显著增加，呼吸交换比测试也发现它们更倾向于消耗脂肪产热。

cGasIKO小鼠的代谢改善依赖于肠道微生物，使用广谱抗生素清除小鼠肠菌后，“吃不胖”体质就消失了。而将cGasIKO小鼠的肠菌移植给野生型小鼠，也能赋予它们同样的代谢改善。

16S rRNA测序结果锁定了关键菌种，鼠乳杆菌。cGasIKO小鼠肠道中鼠乳杆菌丰度显著增加；而在肥胖人群中，同源菌唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）丰度显著降低，且与BMI、甘油三酯及总胆固醇水平呈负相关。

代谢组学分析显示，在cGasIKO小鼠中，色氨酸代谢通路发生显著改变，代谢产物吲哚-3-乙酸（IAA）在盲肠内容物和血清中的水平显著升高。IAA的水平与鼠乳杆菌的丰度呈极显著的正相关，在人类样本中，粪便IAA水平同样与唾液乳杆菌丰度呈正相关，且与BMI呈显著负相关。

机制上，当机体摄入高脂饮食导致营养过剩时，会异常激活肠道上皮细胞中的双链DNA传感器cGAS，激活的cGAS启动其下游的STING–TBK1–IRF3信号级联反应，导致肠道局部的I型干扰素产生和释放量显著升高。局部高浓度的I型干扰素会直接发挥抑制作用，阻碍鼠乳杆菌生长和繁衍，使其IAA产量下降。

在正常情况下，IAA会直接作用于外周的米色和棕色脂肪细胞，通过激活PKA-CREB信号通路，强力诱导产热标志蛋白UCP1的表达，促进能量消耗。当cGAS激活导致IAA匮乏时，脂肪细胞中的PKA活化减弱，UCP1表达受阻，脂肪产热被强行关闭。多余的能量无法通过产热消耗，转而以脂质形式在体内蓄积，最终驱动高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。

对高脂饮食喂养已达12周的肥胖野生型小鼠给予IAA灌胃（1 mg/kg，每周两次）或静脉注射（100 μg/kg，每周两次），干预6周，即可在不影响食欲的前提下，显著降低肥胖小鼠的体重和脂肪量，改善了脂肪肝、糖耐量和胰岛素敏感性，并大幅上调了脂肪组织中UCP1的表达。

本研究结果证实，直接口服或注射安全剂量的IAA或其类似物，有望成为新一代不抑制食欲、直接促进产热消耗的减肥新药；又或者通过补充唾液乳杆菌等特定菌株，通过重建肠道菌群来内源性提升体内IAA水平，实现减重。

研究发现也提示，在开发针对cGAS-STING通路的免疫类药物时，也需要充分考虑对代谢的影响。

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参考资料：

[1]Deng, J., Meng, W., Yang, Y. et al. Intestinal cGAS–STING–IFN signalling promotes obesity by downregulating microbiota-derived IAA in male mice. Nat Metab 8, 1713–1729 (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01562-4

本文作者丨代丝雨