新辅助化疗后早期乳腺癌脑转移风险的高危画像：一项回顾性队列研究的临床启示

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一项单中心回顾性队列研究揭示，残留淋巴结受累、炎性乳腺癌及HER2阳性或TNBC与新辅助化疗后至BrM发生中位时间的缩短独立相关。

引言：

乳腺癌是仅次于肺癌的第二大脑转移（BrM）原发肿瘤，与高复发风险及不良预后密切相关。在缺乏常规筛查的情况下，约三分之一的转移性HER2阳性或三阴性乳腺癌（TNBC）患者会发生BrM；若引入筛查，这一比例可能接近50%[1]。随着新型系统治疗改善了乳腺癌患者的生存结局，BrM发生的“时间窗口”相应延长，使其成为日益突出的临床挑战。

新辅助化疗（NAC）是局部晚期及高危早期乳腺癌的标准治疗策略，旨在实现肿瘤降期并评估治疗反应。病理学完全缓解（pCR）与良好的远期预后相关[1]。然而，NAC、治疗反应与后续BrM风险之间的关系尚缺乏系统评估。既往研究提示年轻（<40岁）、淋巴结转移、肿瘤体积较大、高增殖活性、NAC后未达pCR、肺转移史以及HER2阳性或TNBC亚型与BrM风险增加相关，但相关证据多来自小样本回顾性研究，且BrM事件数有限[1]。

在此背景下，Zhu等[1]开展了一项单中心回顾性队列研究，系统评估了接受NAC的早期乳腺癌患者中BrM的发生率、发生时间及相关的临床/病理因素，为高危人群的风险分层与筛查策略探索提供了重要依据。

研究结果

该研究由加拿大Sunnybrook Odette癌症中心开展，采用双队列回顾性设计[1]。

队列1纳入2008至2019年间连续接受NAC治疗的457例早期乳腺癌患者，用于评估BrM的发生率。其中，5.5%（25例）的患者在43.1个月的中位随访期内发生BrM[1]。

队列2纳入129例曾接受NAC且后续因BrM接受放疗或手术的患者，用于丰富事件数以分析危险因素[1]。

两组合并后共586例患者，中位年龄49.0岁，HER2阳性占38.4%，激素受体（HR）阳性/HER2阴性占36.3%，TNBC占22.5%，炎性乳腺癌占13.1%[1]。

全组患者中位BrM发生时间为38.0个月，队列1为43.1个月，队列2因事件富集设计其中位发生时间为30.0个月[1]。NAC治疗后，合并队列中22.9%的患者达到pCR，69.8%的患者未达到pCR（non-pCR），47.1%的患者存在淋巴结受累[1]。

BrM发生时间

在合并队列中，从乳腺癌诊断至BrM发生的中位时间为38.0个月[1]。不同分子亚型间呈现显著差异[1]：

• TNBC患者的中位至BrM发生时间最短，为18.0个月；

• HER2阳性亚型为32.0个月；

• HR阳性/HER2阴性亚型的最长，为49.1个月。

这一时间梯度与既往研究显示的分子亚型特异性中枢神经系统（CNS）转移倾向趋势一致，提示TNBC患者在诊断后两年内即需警惕BrM风险。

队列1中25例BrM患者的发生率为5.5%[1]。值得注意的是，这一数据基于常规临床随访而非系统性脑部影像筛查，因此实际BrM发生率可能被低估[1]。GeparQuinto和GeparSixto研究的事后分析亦发现，多数（85%）以BrM为首发远处复发部位的患者在NAC后non-pCR，且仍有2%的pCR患者发生BrM[2]。这提示即使患者达到pCR，仍存脑转移风险。

独立危险因素

研究采用Cox比例风险回归模型分析影响BrM发生时间的因素，并通过贝叶斯信息准则进行多变量模型选择[1]。

单变量分析中，NAC后non-pCR（HR 4.17, p<0.0001）、炎性乳腺癌（HR 3.81, p<0.0001）、残留淋巴结受累（HR 2.76, p<0.0001）、淋巴血管侵犯（HR 2.38, p=0.0002）以及HER2阳性或TNBC（HR 1.75, p=0.002）均与更短的BrM发生时间显著相关[1]。

多变量分析最终确定三项独立危险因素：残留淋巴结受累（HR 4.46, p<0.0001）风险最高，其次为炎性乳腺癌（HR 3.11, p<0.0001）和HER2阳性或TNBC（HR 2.87, p<0.0001）[1]。non-pCR和淋巴血管侵犯虽在单变量分析中显著，但因与术后疾病负荷变量的概念重叠（non-pCR与残余淋巴结状态）或缺失数据较多（淋巴血管侵犯缺失率14.8%）而未纳入最终模型[1]。在仅含连续入组患者的队列1敏感性分析中，炎性乳腺癌仍是多变量分析中保持独立显著性的因素（HR 5.3, p<0.001）[1]。

总结与展望

本研究明确了接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者脑转移的三大独立危险因素——残留淋巴结受累、炎性乳腺癌及HER2阳性/TNBC，其中残余淋巴结受累风险最高（HR 4.46）[1]。上述指标为临床风险分层提供了简便可及的工具，多重危险因素叠加者应被视为脑转移极高危人群。

由于该研究亦存在回顾性设计、缺乏系统性MRI筛查、事件富集队列的限制性、缺失数据及单中心局限等不足，未来还需通过前瞻性多中心研究验证上述危险因素，并探索动态生物标志物在脑转移早期预警中的价值，最终建立覆盖新辅助、辅助及长期随访的全程风险管理体系，推动风险管理由“被动应对已确诊的BrM”向“主动识别高危群体并实施精准早期干预”转变。

参考文献

[1]Zhu JW, et al. Clinicopathological factors associated with brain metastases development among breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy. J Neurooncol. 2026 Jul 24;179(1):14.

[2]Laakmann E, et al. Development of central nervous system metastases as a first site of metastatic disease in breast cancer patients treated in the neoadjuvant trials GeparQuinto and GeparSixto. Breast Cancer Res. 2019 May 10;21(1):60.

审批编号：CN-192005 有效期至：2027-08-21

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