Nature Communications | 浙大儿童医院徐晓军/汤永民团队发现NGS-MRD可精准预测T-ALL预后

儿童T-细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）占儿童急性淋巴细胞白血病的一成五左右，复发后救治难度大，微小残留病（MRD）水平一直是指导治疗强度调整的核心依据。2026年8月18日，浙江大学医学院附属儿童医院汤永民教授和徐晓军教授团队在《Nature Communications》上发表了题为“Measurable residual disease detected by next-generation sequencing in T-cell acute lymphoblastic leukemia”的研究论文，他们利用高通量测序技术追踪患儿体内T细胞受体（TCR）基因重排克隆，系统评估了这一方法在儿童T-ALL预后评估中的实际价值。

研究团队入组了101例具有可追踪TCR克隆序列的新诊断T-ALL患儿，在诱导治疗中期、诱导治疗结束（EOI）、巩固治疗结束（EOC）以及诊断后6个月和12个月等多个时间点分别采集骨髓标本进行NGS-MRD检测。他们同时分析了TCRβ链（TRB）和TCRγ/δ链（TRG/TRD）两类重排标志物的清除动力学，发现MRD水平在治疗过程中的下降速度与患儿远期生存之间存在明确的分层关系。在EOC这个时间点上，NGS-MRD低于0.0001%的患儿4年无事件生存率（EFS）达到了81.6%，MRD水平在0.0001%到0.1%之间的患儿EFS为61.9%，而MRD高于0.1%的患儿EFS只有45.1%，这三组之间的差异具有统计学显著性（P=0.004）。不过，EOI时间点的NGS-MRD虽然也呈现一定的趋势，但并未达到显著性水平（P=0.325），这提示巩固治疗结束时或许才是更可靠的预后判断窗口期。

NGS技术的超高灵敏度使得研究团队能够检出流式细胞术（MFC）无法发现的微量残留病灶。他们比较了两种方法在EOC时间点的一致性，发现MFC-MRD阴性（<0.01%）的患儿中仍有相当一部分通过NGS检出了残留的克隆序列。这些MFC阴性但NGS阳性的患儿4年EFS只有60.8%，而两种方法均为阴性的患儿EFS则达到84.9%（P=0.038），说明单纯依赖流式细胞术可能会遗漏一部分具有较高复发风险的患儿。研究团队还分析了PCR-MRD阴性亚组中NGS的附加价值，他们发现45例具有融合基因（以STIL::TAL1为主）的患儿中，在EOC时间点PCR-MRD已转阴的患儿里，NGS-MRD阳性与否对EFS没有产生显著差异（P=0.426），这可能与PCR方法本身灵敏度较高以及该亚组样本量偏小有关。

研究团队进一步区分了TRB和TRG/TRD两类标志物各自的预后价值。在EOC时间点，TRB-MRD阴性的患儿4年EFS为80.6%，显著优于TRB-MRD阳性的各组（P=0.002），TRG/TRD-MRD同样展现出良好的分层能力（P<0.001）。他们发现，在已经实现TRB-MRD阴性的患儿群体中，TRG/TRD是否清除干净对预后没有额外影响（P=0.618），而在TRB-MRD阳性的18例患儿里，有16例同时存在TRG/TRD-MRD阳性，这部分患儿的4年EFS仅为35.0%。TRB标志物的清除速度也比TRG/TRD更快，两种标志物的MRD水平在所有时间点上呈现显著的正相关（Spearman r=0.73，P<0.001），这意味着TRB标志物本身已具备较强的预后评估能力，但TRG/TRD检测对于那些TRB不可追踪的患儿仍然是一个有效的补充方案。

尽管NGS-MRD在骨髓复发预测方面表现优异，研究团队注意到它对髓外复发的预测能力有限。在EOC时间点达到NGS-MRD阴性的患儿中，4年累计骨髓孤立复发率仅为4.2%，而MRD高于0.1%的患儿骨髓复发率高达47.9%（P<0.001）。然而，在中枢神经系统、淋巴结或纵隔发生髓外复发的6例患儿中，EOC时间点的NGS-MRD水平与髓外复发累计发生率之间并没有显著关联（P=0.220），这可能与T-ALL起源于胸腺、白血病细胞容易播散至髓外组织庇护所的特殊生物学特性有关。多因素分析结果显示，NOTCH1基因突变（HR=0.326，P=0.027）、EOC时间点MFC-MRD≥0.01%（HR=5.489，P=0.006）以及EOC时间点NGS-MRD≥0.0001%（HR=3.241，P=0.042）都是影响无复发生存期的独立预后因子。这项研究为NGS-MRD技术在儿童T-ALL精准分层中的应用提供了重要的临床证据，同时也揭示了当前骨髓穿刺标本在髓外病灶监测方面的固有局限。

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