【Sci Adv】自然卷握！中山大学谢敬敦团队揭示前额叶肽能环路在心理性瘙痒中的作用机制

撰文：树精卫士

瘙痒作为一种基本躯体感觉，通常起源于皮肤刺激，并在进化上构成抵御寄生虫或毒素等外部威胁的适应性预警信号。与外周触发型瘙痒不同，心理性瘙痒，亦称功能性瘙痒障碍，可在无外周刺激条件下发生，且与应激、焦虑及其他情感障碍密切相关。

在临床层面，心理性瘙痒的特征表现为：皮肤无原发性皮损、常规抗组胺治疗反应欠佳，以及症状发作与心理应激之间存在显著的时间相关性。尽管该病临床并不罕见，但其内在机制至今尚不明确。当前假说主要围绕系统性神经内分泌失衡展开，尚缺乏从解剖学及神经环路层面阐明心理应激如何在脑内转化为瘙痒信号的系统认识。

图片来源：Clinical Therapeutics (2020)

内侧前额叶皮层通过其与杏仁核、海马及丘脑之间的纤维联系，整合情绪、应激与躯体感觉信息。慢性应激可损害内侧前额叶皮层的抑制性控制功能，破坏兴奋/抑制平衡，进而削弱其对情绪反应的"自上而下"调控能力。

人类影像学研究一致表明，瘙痒状态下内侧前额叶皮层被显著激活，且其激活程度与负性情绪及搔抓冲动呈正相关。近期啮齿类动物研究已鉴定出内侧前额叶皮层内投射至基底外侧杏仁核的神经元群体，该类神经元可选择性地促进搔抓行为及瘙痒相关负性情绪的表达。

图片来源：Neuron (2023)

在分子层面，胃泌素释放肽及其受体系统已被确认为脊髓内一条高度特化的瘙痒传导通路。然而，胃泌素释放肽及其受体在脊髓以上脑区同样广泛表达，包括内侧前额叶皮层及其他情绪相关脑区，并在其中调控神经元兴奋性与突触传递。这提示胃泌素释放肽-胃泌素释放肽受体系统可能在皮层环路中被"功能复用"，以将情绪状态耦合至瘙痒输出。因此，内侧前额叶皮层构成了应激通路与瘙痒通路可能交汇的关键节点。

然而，有关内侧前额叶皮层胃泌素释放肽-胃泌素释放肽受体系统是否及如何参与心理性瘙痒，尚未可知。

图片来源：ACS Chemical Neuroscience (2023)

2026年8月12日，《Science Advance》杂志在线刊登了中山大学肿瘤防治中心谢敬敦课题组的最新重要工作。基于上述多项证据的汇合，本研究提出假说：慢性心理应激通过动员内侧前额叶皮层内的胃泌素释放肽-胃泌素释放肽受体信号通路，独立于外周致痒原输入而驱动搔抓行为。

本研究采用慢性束缚应激小鼠模型对该假说进行了直接验证。实验结果表明：慢性束缚应激可增强内侧前额叶皮层内胃泌素释放肽的释放及胃泌素释放肽受体阳性神经元的兴奋性；内侧前额叶皮层局部微量注射胃泌素释放肽可复现应激诱导的搔抓行为；而选择性调控胃泌素释放肽输入纤维或胃泌素释放肽受体神经元活性，可双向调节应激诱发瘙痒，但不影响外周诱发性瘙痒。

上述发现鉴定了一条特异性介导心理性瘙痒的前额叶肽能环路，揭示了从脊髓感觉传导至脑高级情感整合过程中，分子功能的保守性再利用。

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慢性束缚应激诱导瘙痒行为并增强内侧前额叶皮层GRP信号传递

为探究心理性瘙痒的神经机制，作者建立了慢性束缚应激诱导瘙痒的小鼠模型（图1A）。与对照组相比，应激小鼠自发性搔抓次数显著增加，并表现出焦虑样行为（图1B；图S1，A至C；视频S1），表明心理应激可独立于外周刺激诱发瘙痒。

鉴于GRP是介导瘙痒信号的关键分子，作者通过免疫组化检测了mPFC中GRP的表达。与对照组相比，应激小鼠mPFC中GRP免疫反应性显著降低（图1，C和D），该变化与GRP释放增加及胞内储存耗竭相一致，提示应激状态下肽能传递的增强。

GRP选择性结合其受体GRPR，后者为Gαq偶联的七次跨膜受体。作者进一步探究了应激后mPFC中GRPR神经元的功能状态（图1E）。c-Fos与GRPR免疫荧光共染结果显示，应激小鼠mPFC中c-Fos⁺/GRPR⁺神经元比例显著增加（图1，F和G；图S1，D至F），表明GRPR神经元群体对应激的反应性增强。全细胞膜片钳记录显示，应激小鼠mPFC GRPR神经元的兴奋性较对照组显著增高（图1，H和I）。

上述结果表明，慢性束缚应激可诱导自发性搔抓增加，并伴mPFC中GRP水平升高及GRPR神经元激活，揭示了mPFC GRP-GRPR信号在心理应激诱导瘙痒中的关键作用。

那么，mPFC GRP-GRPR信号与瘙痒的因果关系如何呢？

笔者注：胃泌素释放肽受体（GRPR）是瘙痒信号传导中一条高度特异的分子通路。在脊髓背角浅层，GRPR阳性神经元独立于疼痛通路，专门介导组胺依赖性与非组胺依赖性瘙痒信息的传递。该受体的激活不参与痛觉或温度觉的调控，其敲除或药理学阻断可显著削弱多种致痒原诱发的搔抓行为，而不影响运动或痛觉反应。

近年来的研究进一步揭示，GRPR在中枢情绪相关脑区如前额叶皮层中同样表达，并在瘙痒调控中发挥关键作用。GRPR在脊髓至皮层多个层次的功能保守性，使其成为瘙痒研究领域一个高度特异的分子标记和干预靶点。

图1 慢性束缚应激诱导瘙痒行为并增强内侧前额叶皮层GRP信号传递

mPFC微量注射GRP诱发瘙痒行为

为回答以上问题，作者向C57BL/6J小鼠mPFC微量注射生理盐水或不同剂量GRP（图2，A和B），结果显示GRP注射组搔抓行为呈剂量依赖性增加（图2C及视频S2），而运动活性未受影响（图S2，A和B）。而且，GRP注射后搔抓次数迅速上升并维持于高水平，生理盐水组则持续较低（图2D），证实GRP可诱发搔抓行为，该反应伴随mPFC中c-Fos表达增加（图S2，C和D）。

为验证脑区特异性，作者将GRP或盐水分别注射至初级躯体感觉皮层或初级视觉皮层，并未显著诱导搔抓（图2，E和F），表明该效应具有mPFC特异性。

接下来，作者引入条件性位置厌恶测试进一步评估了GRP注射的情绪动机效应（图2G）。结果显示，小鼠在预测试期间对各箱体探索相当，条件化后则选择性回避GRP配对箱体（图2H）；其偏好指数及停留时间均显著降低（图2I），表明GRP注射诱导了位置厌恶。

上述结果表明，mPFC GRP信号足以产生显著搔抓行为并具有负性情感效价，提示GRP肽能通路可能参与心理性瘙痒的厌恶感。

那么，mPFC GRP的来源是哪些脑区呢？

图2 mPFC微量注射GRP诱导瘙痒行为

激活mPFC GRP输入纤维诱导瘙痒行为

为探究内源性GRP的来源，作者向GRP-Cre小鼠mPFC注射逆行AAV-DIO-GFP（图3A），发现GFP阳性胞体特异性分布于mPFC、腹内侧丘脑核、基底外侧杏仁核及腹侧CA1海马区（图3B），表明上述区域为mPFC GRP输入的主要来源。

将AAV-DIO-hChR2-mCherry或对照病毒注射至GRP-Cre小鼠mPFC并植入光纤（图3，C和D），光刺激下ChR2组小鼠搔抓行为显著多于对照组（图3E及图S3C），表明直接激活mPFC内GRP神经元胞体足以诱导搔抓。

然后，作者进一步激活VM或BLA至mPFC的GRP末梢，搔抓行为亦有增加（图3，F和G），而激活vCA1至mPFC的GRP末梢则无显著影响（图3H）。同时激活所有输入诱发的搔抓强于单独刺激任一输入（图S3，D和E）。

上述结果表明，激活mPFC内GRP神经元或其上游VM及BLA传入纤维（而非vCA1传入）均可复现外源性GRP的致痒效应，确立了该环路内源性GRP能信号驱动瘙痒的充分性。

我们知道，激活GRP末梢还会释放谷氨酸等其他神经递质。那么，GRPR是否具有必要性呢？

图3 激活mPFC GRP输入纤维诱导瘙痒行为

mPFC GRPR神经元是GRP诱导瘙痒所必需的

为探究mPFC GRPR神经元在瘙痒调控中的作用，作者首先通过RNAscope证实GRPR在mPFC中表达（图4A）。离体钙成像显示GRP灌流可强效激活GRPR神经元（图4B至F及视频S3），表明mPFC GRPR神经元可被GRP激活。

为评估其必要性，作者向GRPR-iCre小鼠mPFC注射AAV-DIO-taCaspase3以消融GRPR神经元（图4G）。与对照组相比，GRPR神经元消融小鼠的GRP诱导搔抓显著减少（图4H）；一致地，shRNA敲低mPFC中GRPR亦可消除光遗传激活GRP神经元所诱发的搔抓（图S6，A至F），表明GRPR信号不可或缺。

然后，他们向GRPR-iCre小鼠mPFC注射AAV-DIO-ChR2-mCherry并进行光遗传刺激（图4，I和J），20 Hz激活可诱发显著搔抓（图4K），且该效应受刺激频率和强度的非单调调控（图S5F）。

上述结果表明mPFC GRPR神经元可被GRP直接激活，且为GRP诱导瘙痒所必需，其激活可直接促进搔抓，确立了其作为心理性瘙痒环路核心组件的地位。

图4 mPFC GRPR神经元是GRP诱导瘙痒所必需的

抑制mPFC GRP输入或GRPR神经元可减弱应激诱导搔抓

鉴于激活mPFC GRP输入或GRPR神经元足以驱动搔抓行为，作者进一步验证沉默该通路能否缓解应激诱导瘙痒。他们在GRP-Cre小鼠中于GRP向mPFC的投射纤维或局部GRPR神经元中表达抑制性hM4Di DREADDs，并在CRS后给予CNO。化学遗传学抑制GRP输入可显著减少应激小鼠的搔抓次数（图5，A和B，及图S7，A和B），而对组胺或氯喹诱发的瘙痒无影响（图5C）。

类似地，在GRPR-iCre小鼠中抑制mPFC内GRPR神经元可显著抑制CRS诱导的搔抓行为（图5，D和E，及图S7，C和D），而不影响急性致痒原诱发的搔抓行为（图5F）。旷场和高架十字迷宫实验显示，hM4Di处理小鼠在中心区域及开放臂停留时间增加（图S7，E至G），提示焦虑样行为减轻。

综上所述，向mPFC投射的GRP传入纤维及mPFC局部GRPR神经元均特异性介导CRS诱导的心理性瘙痒，而不参与外周瘙痒通路的调控，进一步证实mPFC GRP-GRPR环路是将应激相关情感状态整合为瘙痒感知的特异性神经基础。

图5 抑制mPFC GRP输入或GRPR神经元可减弱应激诱导搔抓

本文的局限性

本研究虽建立了内侧前额叶皮层GRP-GRPR环路介导心理性瘙痒的因果证据，但仍存在若干局限性。

首先，慢性束缚应激模型作为实验范式，难以充分表征心理性瘙痒的核心临床特征——小鼠搔抓行为难以区分瘙痒感知与应激诱导的非特异性刻板活动，且该模型无法完全复现人类心理性瘙痒慢性波动性病程及与情绪状态的高度同步性。

其次，尽管顺行示踪揭示了mPFC GRPR神经元向多个下游脑区的广泛投射，但各输出通路的功能意义尚未经系统验证——究竟哪些下游靶区介导搔抓执行、哪些参与情感调控或自主神经应答，以及mPFC GRPR神经元与BLA之间假设的正反馈循环是否真正驱动瘙痒-焦虑恶性循环，均有待直接的功能解析。

此外，来自VM和BLA的GRP输入虽均可驱动搔抓，但二者所携带的“觉醒”与“情感效价”信息在mPFC层面的整合机制尚不清楚，而脊髓与皮层GRP-GRPR通路之间是否存在自上而下的层级调控或交叉易化，同样属于开放性问题。

上述局限提示，未来研究需结合更特异的瘙痒行为学范式、系统性输出环路功能解析及脊髓-皮层交互调控的探究，以进一步完善心理性瘙痒的中枢机制框架。

总结

心理应激可在无外周刺激条件下诱发瘙痒感受，但其内源神经机制尚不明确。本研究揭示，mPFC内的一条肽能神经环路介导了这一现象。在慢性束缚应激小鼠模型中，应激诱发的搔抓行为与内侧前额叶皮层中GRP的释放增加以及GRPR阳性神经元活性的增强同步发生。

向内侧前额叶皮层微量注射GRP可复现应激性瘙痒，而特异性消融GRPR阳性神经元则可阻断该效应。光遗传学激活GRPR阳性神经元或其来自腹内侧丘脑和基底外侧杏仁核的GRP能输入纤维，均可诱发显著的搔抓行为；反之，沉默上述输入通路或GRPR阳性神经元活性则显著抑制搔抓反应。

综上，本研究确立了一种中枢肽能机制，该机制将心理应激信号转化为瘙痒输出，从而为心理性瘙痒提供了关键神经基础。

参考文献

Zhang S, Qi Z, Luo H, Tian C, Cai F, Hu J, Xie J. A prefrontal peptidergic circuit for psychogenic itch. Sci Adv. 2026 Aug 14;12(33):eaed8901. doi: 10.1126/sciadv.aed8901. Epub 2026 Aug 12. PMID: 42585325; PMCID: PMC13464479.

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