上海
近日，国际知名学术期刊《Cell Genomics》发表了一项突破性研究成果，科学家团队成功开发出一种名为“细胞类型特异性损伤评分”的新型分析框架，能够以前所未有的精度在单细胞水平上量化慢性退行性疾病中细胞的损伤程度。这一创新方法为理解肾脏和肝脏疾病的进展机制提供了全新视角，并为精准诊疗开辟了新路径。
图形摘要
破解退行性疾病的“黑箱”
慢性肾脏病（CKD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球范围内严重影响人类健康的慢性疾病。长期以来，科学家面临的核心挑战在于：如何在分子层面量化细胞从健康到病变的连续退化过程，而非仅仅识别离散的细胞状态。
研究团队通过整合大量小鼠疾病模型数据，分别建立了针对肾小球足细胞的“足细胞损伤评分”（PDS）和针对肝细胞的“肝细胞损伤评分”（HDS）。这两套评分系统能够将单个细胞置于从健康到受损的连续坐标轴上，实现损伤程度的精确量化。
跨物种、多平台的强大验证
研究团队在多个维度对这套评分系统进行了严格验证：
跨物种适用性：虽然评分系统最初基于小鼠转录组数据开发，但在人类样本中同样表现优异。在人类肾脏活检数据中，PDS与蛋白尿等临床指标显著相关，并能有效区分健康与病变的肾小球。
多平台兼容性：该评分不仅适用于单细胞RNA测序数据，还能应用于空间转录组学、蛋白质组学甚至常规组织切片分析，展现出极强的技术普适性。
稳健性与通用性：即使随机剔除高达70%的训练数据，生成的评分仍能准确区分健康与病变样本，证明其捕捉的是细胞损伤的通用分子特征。
重要发现一：足细胞损伤扰乱生物钟
利用PDS系统，研究人员首次发现了一个令人惊讶的现象：足细胞损伤会主动破坏细胞的昼夜节律基因调控网络。实验表明，随着损伤程度增加，足细胞内的核心时钟基因表达出现紊乱，这种“生物钟失调”反过来又可能加剧细胞损伤，形成恶性循环。
这一发现具有重要的临床意义——由于许多关键的足细胞功能基因都受昼夜节律调控，生物钟的紊乱可能是导致肾小球硬化（FSGS）等疾病持续进展的重要驱动因素。
重要发现二：肝细胞存在“损伤临界点”
在对肝细胞的分析中，HDS揭示了一个关键的生物学现象：当肝细胞损伤达到约-0.05的阈值后，细胞开始走向截然不同的命运分支——一部分细胞进入衰老状态，另一部分则维持非衰老的受损状态。
这种“临界点”现象在不同疾病模型中高度一致，甚至在人类患者样本中也得到验证。更重要的是，进入衰老状态的肝细胞表现出显著的代谢重编程，特别是胆汁酸合成通路被大幅抑制，这可能解释了为何衰老肝细胞会加剧脂肪堆积和肝脏功能障碍。
临床转化前景广阔
研究团队指出，这套损伤评分系统具有直接的临床应用价值：
精准诊断：通过建立不同疾病模型的“通路指纹”，可以为患者活检提供分子层面的精准分类，帮助医生制定个体化治疗方案。
药物靶点发现：跨模型分析发现，DPP4（一种细胞表面肽酶）的下调是所有足细胞损伤模型的共同特征，提示现有的DPP4抑制剂类药物可能被“老药新用”于治疗足细胞疾病。
治疗窗口确定：肝细胞损伤临界点的发现，为干预肝脏疾病进展提供了明确的时机判断依据。
研究意义与未来展望
这项研究为解码慢性疾病进展机制提供了一个可扩展的通用蓝图。损伤评分系统的核心优势在于，它将研究焦点从静态的疾病终点转移到动态的单细胞损伤轨迹上，这为新一代精准诊断和靶向治疗奠定了基础。目前，研究团队正在探索将该方法扩展到神经退行性疾病、纤维化和衰老相关疾病等领域。
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(26)00199-0
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