今年第三篇Nature：徐华强团队揭示糖鞘脂合成“看门酶”UGCG的灵长类特异性调控机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

糖鞘脂（Glycosphingolipid，GSL）是真核细胞膜中的一类重要且高度多样化的脂质分子，其可组织脂质微区，并调控细胞信号转导、分化及神经功能，在人类中，糖鞘脂的这些功能源于通过逐步糖链修饰生成的数百种结构不同的糖鞘脂。

糖鞘脂具有极为丰富的结构和功能，但其生物合成都可以追溯到一种酶：UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UDP-glucose ceramide glucosyltransferase，UGCG），该酶催化了糖鞘脂生物合成通路中的一个关键早期步骤。UGCG 作为“看门酶”，决定了糖鞘脂多样性的规模和组成。然而，几十年来，这种“看门酶”的在分子水平的作用机制和调控方式，一直不明确。

由UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UDP-glucose ceramide glucosyltransferase，UGCG）催化的单一关键反应所调控，UGCG 作为“看门酶”，决定了糖鞘脂多样性的规模和组成。尽管 UGCG 在生物学和治疗上的重要性，但其作用机制和调控方式一直未知。

2026 年 8 月 26 日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、临港实验室蒋轶研究员作为共同通讯作者（上海交通大学医学院附属瑞金医院吴灿荣为第一作者兼共同通讯作者、临港实验室金三珊为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Primate-specific regulation of the human glycosphingolipid gatekeeper UGCG 的研究论文【1】，这也是徐华强团队今年发表的第三篇 Nature 论文。

该研究通过冷冻电镜、定量酶学、结构导向突变、药理学分析和分子动力学模拟等手段，获得了全长人源UGCG多个不同功能状态的高分辨率结构，系统揭示了 UGCG 识别双底物、催化糖基转移、感知膜脂以及结合不同类型抑制剂的分子基础，并进一步发现了仅存在于灵长类 UGCG 中的“刹车”机制。

在这项最新研究中，研究团队报道了全长人源 UGCG在八种功能状态下的冷冻电镜结构，分辨率介于 2.9-3.4 Å 之间。

研究团队发现，UGCG 采用了一种此前未被发现的三跨膜结构，将 GT-A 核心锚定在膜界面，并形成一个双部分活性位点，可同时结合可溶性和膜嵌入型底物。与典型的 GT-A 酶不同，UGCG 采用一种不依赖金属离子的催化机制，由精氨酸网络驱动。

人源 UGCG 的功能、整体结构及不同功能状态

研究团队鉴定出了一个仅存在于灵长类动物中的空间位阻元件，可调控脂质亲和力和催化转化率，从而调控糖鞘脂的进入。研究团队结合临床使用的抑制剂的结构进一步揭示了该构象如何决定其效力和选择性。

总的来说，这些发现共同揭示了一种酶调控糖鞘脂多样性的结构与进化机制，并为疾病中膜脂质稳态的精准调控提供了理论框架。

2026 年 1 月 28 日，中国科学院上海药物研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心徐华强研究员团队联合上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授团队（杨雪梅、崔娜娜、李天宇、何欣恒为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Structures of Ostα-β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism 的研究论文【2】。

该研究通过深度整合冷冻电镜结构解析、分子动力学模拟与电生理功能分析，系统揭示了 Ostα/β 的独特三维构象、底物识别模式与跨膜转运机理，为理解这一长期存在的机制问题提供了关键证据。

2026 年 6 月 10 日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、李佳研究员作为共同通讯作者（臧奕研究员等为论文第一作者）联合凯思凯迪（Cascade）公司，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases 的研究论文【3】。

研究团队基于药物设计的第一性原理，开发了一种首创的（first-in-class）脉冲式法尼醇X受体（FXR）激动剂——Linafexor，用于治疗胆汁酸相关肝病，并系统阐明了其从分子设计、结构机制、药代/药效、动物疾病模型到人体I期临床验证的完整证据链。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10927-4

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10029-7

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1