J Clin Invest | 梁斌团队发现S100A11蛋白通过非经典机制调控肝脏胆固醇合成

膳食胆固醇与肝脏内从头合成的胆固醇通过相互协调来维持胆固醇的稳态。肝脏已经进化出多种机制，以响应胆固醇水平来平衡体内胆固醇含量。当细胞内固醇含量不足时，作为肝脏胆固醇合成主调控因子的固醇调节元件结合转录因子2（SREBP2）会被激活，通过负反馈机制激活参与胆固醇合成的基因。而当细胞内胆固醇含量过多时，SREBP2的激活被抑制【1】，其他因子（如LXR和NRF1）会激活一系列与胆固醇外排、转运和排泄相关的基因的表达，从而降低肝脏胆固醇含量维持其稳态【2,3】。然而，在MASH疾病状态下，高水平的膳食胆固醇仍会导致肝脏内胆固醇过度积聚，进一步加剧MASH，其具体机制尚不明确，是否存在某个因子 介 导此过程？

近日，云南大学生命科学学院梁斌研究员、云南中医药大学邹晓菊教授和大连医科大学吴英杰教授团队联合在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为S100A11 regulates hepatic cholesterol metabolism and promotes steatohepatitis via non-canonical SREBP2 signaling的研究论文。该研究发现S100A11作为一种新型胆固醇感应器，不仅能与胆固醇结合并被激活表达，还可进一步通过非经典途径促进肝脏胆固醇合成，继而导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。

S100A11是胆固醇的一种新型sensor

为寻找肝脏对膳食胆固醇反应的潜在因子，研究人员首先整合分析了多种胆固醇食物所饲喂的MASH动物模型综合数据集。结果发现，钙结合蛋白S100家族成员S100A11的表达与食物中胆固醇含量以及MASH严重程度呈正相关。进一步通过体内、体外实验也证明，S100A11表达受到胆固醇水平的正向调控。同时，S100A11还能与胆固醇直接结合。综上，S100A11能够作为肝脏中的一种感应器，它能与胆固醇结合并被诱导上调。

S100A11通过非经典途径促使SREBP2入核

为明确S100A11在胆固醇代谢以及MASH进展中的具体作用，作者构建了肝脏特异性过表达/敲除S100A11的小鼠及细胞模型。S100A11过表达能够促使肝脏胆固醇合成并加剧MASH，反之，敲除S100A11能够抑制胆固醇合成并缓解MASH。肝脏胆固醇合成主要由INSIG/SCAP-SREBP2所调控。进一步研究发现，S100A11 能通过一种非经典的INSIG/SCAP途径导致胆固醇合成关键转录因子SREBP2入核，此过程还具有抗胆固醇负反馈调节的特性。

S100A11-ANXA1-KPNB轴促使SREBP2入核

为探究S100A11导致SREBP2 入核的 机制，作者进行了免疫共沉淀结合液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）分析，以筛选S100A11的相互作用蛋白。结果发现S100A11可与ANXA1发生相互作用，已有研究表明ANXA1可与核转运蛋白KPNB（importin β）结合，且KPNB能与SREBP2相互作用并 介 导其入核，此过程并不受经典的SCAP-SREBP2途径所调控。进一步，不论在体内还是体外，抑制ANXA1与KPNB后，均能使S100A11过表达所导致的SREBP2 入核及 MASH病状恢复至正常水平。此外，S100A11-ANXA1-KPNB-SREBP2之间存在两两之间互作，这种互作随S100A11的过表达而增强。综上，S100A11通过S100A11-ANXA1-KPNB轴 介 导SREBP2的入核。

本研究揭示S100A11是胆固醇代谢中一个未被报道的关键调节因子。在MASH进程中，它一方面直接与胆固醇结合并被诱导上调，另一方面则以一种逃逸经典负反馈调节的方式，持续促进肝脏胆固醇合成，从而加剧了MASH的病理进程。这表明了S100A11作为MASH生物标志物的潜在价值，更明确了其在胆固醇诱导的MASH防治中作为治疗靶点的重要意义，为该病的发病机制研究与药物研发提供了崭新的视角与关键的理论支撑。

本研究聚焦于S100A11在肝脏中如何促使胆固醇合成，但进一步对于胆固醇如何导致MASH还不太清楚。已有研究报道，胆固醇导致MASH主要是由肝脏中 Kupffer 细胞来发挥功能，S100A11是否在 Kupffer 细胞发挥 其促炎作用 ，值得进一步研究。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/201406

制版人：十一

参考文献

1. Brown MS, and Goldstein JL. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor.Cell.1997 ;89 (3):331-340.

2. Peet DJ, Turley SD, Ma W, et al. Cholesterol and bile acid metabolism are impaired in mice lacking the nuclear oxysterol receptor LXR alpha.Cell.1998 ;93 (5):693-704.

3. Widenmaier SB, Snyder NA, Nguyen TB, et al. NRF1 is an ER membrane sensor that is central to cholesterol homeostasis.Cell.2017 ;171 (5):1094-1109.e1015.

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（*排名不分先后）

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