Sci Transl Med｜赵晓迪团队揭示LTBP4缺陷重编程巨噬细胞驱动肠癌转移新机制

结直肠癌是全球第三大高发肿瘤，也是第二大肿瘤相关死亡原因 。 肿瘤转移 通常 是 导致 患者死亡的 直接 原因 ， 既往观点认为转移是肿瘤晚期事件，但临床数据显示约 22% 的 结直肠癌患者初诊即伴随转移；即便接受根治性治疗，仍有 7%‑23% 的 患者后续发生转移。空间进化研究也提示，介导转移的驱动事件在肿瘤发生早期就已经出现，但该过程的分子机制仍不清晰。

依据 Paget“ 种子 ‑ 土壤 ” 假说，肿瘤转移依赖肿瘤细胞与肿瘤微环境的双向适配。目前绝大多数研究聚焦肿瘤细胞自身 变化 ，肿瘤微环境在早期转移阶段的动态重塑，特别是肿瘤细胞与免疫细胞之间的互作，还有大量关键问题有待解答。肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs ）作为肿瘤微环境的核心组分，广泛参与血管生成、免疫逃逸以及胞外基质重塑。 近年 的 单细胞测序在多种肿瘤中鉴定出大量混合态巨噬细胞亚群，提示肿瘤来源信号主导巨噬细胞重编程。然而，肿瘤细胞内在驱动因子如何在转移早期调控特定 TAM 亚群的产生，尚缺少充分阐释，也制约了靶向巨噬细胞的精准治疗开发。

2026 年 8 月 26 日，空军军医大学 西京医院赵晓迪教授团队 在 Science Translational Medicine 发表 了题为 LTBP4 deficiency induces MRC1⁺/CD44⁺ macrophages to drive cancer progression in preclinical colorectal cancer models 的研究论文 。 论文揭示了结直肠癌LTBP4缺陷通过诱导MRC1⁺/CD44⁺肿瘤相关巨噬细胞亚群是促进肿瘤转移的早期分子事件，并提出了靶向该巨噬细胞亚群增强免疫治疗的新策略。

研究人员首先构建多组临床结直肠癌队列，对原发灶转录组进行筛选，发现发生转移的患者原发肿瘤中 LTBP4 显著下调，多色免疫荧光进一步验证该结果。公共数据库与本中心独立队列分析共同表明： LTBP4 低表达与肿瘤分期、组织学分级、淋巴结转移显著相关，是结直肠癌的独立预后风险因子。上述临床证据提示， LTBP4 缺失是结直肠癌转移进程中的早期分子事件。为解析体内功能，研究 人员通过 构建 Ltbp4 敲除结直肠癌细胞建立原位移植瘤模型。结果显示， Ltbp4 敲除可显著促进原发瘤生长、局部侵袭以及肝、脾、腹腔远处转移。值得注意的是，该促癌效应具有极强的免疫依赖性：在免疫健全 BALB/c 小鼠中表型显著，但在 T 细胞缺陷裸鼠中 明显减弱 。进一步机制探究发现， LTBP4 缺陷驱动肿瘤进展主要依赖巨噬细胞介导的免疫微环境重塑。

为解析 LTBP4 缺陷如何重塑巨噬细胞， 研究人员 对 Ltbp4 敲除 与野生型原位肿瘤开展单细胞 RNA 测序。 通过 对巨噬细胞亚群重新聚类，发现 Ltbp4 敲除肿瘤中 MRC1⁺/CD44⁺ TAM 亚群显著富集，细胞互作分析提示肿瘤细胞与该亚群的通讯强度最高。流式、多色免疫荧光在动物组织层面验证 了 该亚群的扩增。体外共培养实验证实， LTBP4 缺陷的结直肠癌细胞可直接诱导人源及小鼠来源巨噬细胞上调 MRC1 与 CD44 ，形成 MRC1⁺/CD44⁺ 表型。对人类结直肠癌单细胞数据集的分析显示，该亚群在人类肿瘤中存在 ， 肿瘤内 MRC1⁺/CD44⁺ TAM 的丰度与 LTBP4 表达负相关，且 该 亚群占比越高，患者肿瘤侵袭、转移风险越高，生存期越短。

机制层面，研究 人员 厘清了 LTBP4 缺陷 诱导 MRC1⁺/CD44⁺ TAM 的 完整通路 。 LTBP4 缺陷 的 肿瘤细胞会大量释放活化状态的 TGFβ1 ： 一方面， TGFβ1 通过旁分泌作用上调巨噬细胞表 达 MRC1 分 子； 另一方面 又通过自分泌 作用 激活肿瘤细胞 的 HAS2 基因表达 ，促使机体大量合成透明质酸 （ HA ） ，经由 HA ‑ CD44 信号轴诱导巨噬细胞 CD44 表达升高 ， 两 种方式 共同完成 MRC1⁺/CD44⁺ TAM 的重编程。 研究 人员 进一步 发现 MRC1⁺/CD44⁺ TAM 从免疫抑制和胞外基质重塑两个维度驱动肿瘤侵袭转移 ： 一方面 ， 该巨噬细胞 亚群 既可以 通过 CD44 上调基质金属蛋白酶介导胶原降解，同时依靠 MRC1 完成胶原碎片的内吞，共同重塑细胞外基质，为肿瘤细胞转移开辟 道路 ； 另一方面 又能够 通过活化 TGFβ ‑ SMAD 信号通路，下调 CXCL16 表达，削弱 CXCL16 ‑ CXCR6 轴对 CD8⁺ T 细胞的保护效应，进而抑制机体抗肿瘤免疫应答。

立足于上述基础机制发现， 研究 人员 面向临床转化开展进一步探索，自主研发 了 双靶向 MRC1/CD44 的纳米递送系统，可特异性清除 MRC1⁺/CD44⁺ 巨噬细胞亚群。在临床前动物模型中，该纳米系统与抗 PD ‑ 1 免疫治疗联合使用，能够显著抑制 LTBP4 缺陷型肿瘤的生长与侵袭。该联合方案既可清除促肿瘤巨噬细胞，又可恢复 CD8⁺ T 细胞介导的抗肿瘤免疫，整体疗效显著优于单药治疗。

本研究首次将TAM亚群精准靶向策略引入结直肠癌转移的治疗研究，明确LTBP4是介导肿瘤细胞与巨噬细胞交叉对话的核心分子，同时提出LTBP4可作为预测TGFβ靶向免疫治疗疗效的生物标志物。该成果不仅为LTBP4缺陷型结直肠癌患者带来潜在治疗新策略，也为胃癌、肝癌等其他巨噬细胞驱动型恶性肿瘤的研究提供重要理论参考。

空军军医大学西京 医院 / 消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 赵晓迪 教授 、卢瑗瑗教授 、 唐都医院王新教授和基础医学院王亮 教授为 论文 的共同通讯作者。 空军军医大学及松涛硕士 、 杜舒雅 博士、 苗格 硕士和西安交通大学 杨肖华 博士生 为 论文 的共同第一作者。 空军军医大学韩骅教授、秦鸿雁教授、李 纪 鹏教授和聂勇战教授 亦 为 本 研究做出了重要贡献 。

原文链接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aeb2189

制版人： 十一

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