mRNA肿瘤疫苗：一场冷与热的判决

过去的10天，个体化mRNA癌症疫苗上演了戏剧性的一幕。

8月19日，Moderna与默沙东宣布其个性化mRNA疫苗intismeran autogene（V940/mRNA-4157）联合PD-1抑制剂Keytruda的III期INTerpath-001研究成功，在完全切除的IIB-IV期黑色素瘤辅助治疗中同时达到无复发生存期（RFS）主要终点与无远处转移生存期（DMFS）关键次要终点，被业界称为治疗性癌症疫苗的里程碑。

8月28日，BioNTech却宣布同技术路线的autogene cevumeran（BNT122）在结直肠癌术后辅助的II期试验失败。独立数据安全监查委员会发现疫苗组总生存期出现数值失衡，基因泰克向媒体确认"疫苗组死亡更多"，继续试验不太可能改变疗效结果。BioNTech宣布经与合作方基因泰克协商后，决定终止BNT122-01（NCT04486378）II期临床试验。

这一幕，对于中国的mRNA赛道玩家并非隔岸观火。目前，国内已有包括嘉晨西海、艾博生物、云顶新耀、新合生物、立康生命、瑞吉生物……在内的20余家企业在肿瘤mRNA疫苗上落子，整体处在II期临床之前的早期阶段。就在Moderna临床成功消息落地的同一周，康希诺还在8月26日与德普世达成mRNA肿瘤疫苗合作。

在mRNA疫苗这样一个风口赛道上，来自全球标杆公司一好一坏的消息，也给国内玩家划出了更清晰的坐标。

热肿瘤与冷肿瘤：免疫原性划出的第一道分界线

两个临床研究迥异，对于背后原因最直观的观察是肿瘤本身的免疫原性不同。黑色素瘤是公认的“热肿瘤"，免疫细胞本就浸润其中，可直接被激活；结直肠癌被定性为免疫学上的"冷肿瘤"，通常对免疫治疗无反应，且带有免疫抑制微环境，与高风险的转移复发相关。这决定了疫苗训练T细胞识别并攻击肿瘤的前提是否成立：在热肿瘤里，T细胞本就身处前线，疫苗相当于把已经到场的士兵重新武装；在冷肿瘤里，肿瘤微环境像一堵隔离墙，疫苗所要武装的对象天然缺位。

Citi分析师针对BioNTech此次失败的消息指出，通过疫苗把新抗原呈递给T细胞，若T细胞本身未被激活去攻击肿瘤，效果便难以兑现。这也是为何如今包括默沙东与Moderna在内的多数玩家，都把癌症疫苗放在与免疫治疗的组合里推进。需要注意的是，同一瘤种内部仍有冷热梯度，结直肠癌里微卫星高度不稳定（MSI-H）亚群偏热、本就可被免疫疗法治疗，而本试验锁定的ctDNA阳性术后辅助人群，恰是典型的冷且高危复发群体。

换言之，BioNTech此次失利证伪的不是"mRNA肿瘤疫苗"的成药前景，而是"
mRNA疫苗对于冷肿瘤足以独自逆转免疫抑制"这一更激进的假设。

回到黑色素瘤的治疗上，热肿瘤的免疫基础让疫苗事半功倍。INTerpath-001之所以能在RFS与DMFS上同时奏效，正依赖于一个本就活跃的免疫战场。两个试验结果放一起看，进一步说明了个体化mRNA疫苗的疗效上限，首先是由肿瘤的免疫温度决定。

单药与联合：检查点抑制剂为何是必选项？

两个mRNA疫苗试验结局不同的第二条分界线，在于是否联合检查点抑制剂。

Moderna/默沙东的方案从一开始就与Keytruda绑定。INTerpath-001研究中，1137名完全切除的IIB-IV期黑色素瘤患者按2:1随机，治疗组接受intismeran联合Keytruda约56周，对照组单用Keytruda。而BioNTech/基因泰克BNT122-01的试验目的则是为了检查疫苗作为单药，在不联合检查点抑制剂的情况下能否预防复发。

对于联合用药的机制也可以做一个通俗的解释。PD-1抑制剂的作用是解除T细胞的"刹车"，让本就存在的抗肿瘤免疫重新运转；个体化mRNA疫苗的作用，是给T细胞提供一份定向的靶点清单。单打疫苗，等于只发了一份通缉令，却没松开被肿瘤按住的手；联合用药，才是"解除刹车+定向补给免疫应答"的完整闭环。BioNTech联合创始人兼首席医学官Özlem Türeci在公告中也坦承道，这一结果提供了"在免疫抑制微环境中治疗免疫不敏感肿瘤类型所面临挑战"的科学洞见，并明确把mRNA的下一步押在"novel-novel combination approaches"（新兴联合方案）上。

当然，把INTerpath-001的阳性当作"mRNA肿瘤疫苗全面胜利"也为时过早。首先，总生存期（OS）尚未成熟，本次读出只到RFS与DMFS，最硬的终点仍在随访；其次，它所验证的领域仍是黑色素瘤这块最合适的试验田，且已叠加PD-1这一成熟标准治疗，尚不能直接外推到冷肿瘤；再次，个性化药物"一人一批"的规模化生产与监管，被Moderna总裁Stephen Hoge自己称为"接下来重要的挑战"，商业兑现不取决于科学验证本身。真正的考验不在证明技术可行，而是离开黑色素瘤之后还能否复制成功。

人群与终点：ctDNA阳性辅助场景选错了？

两个研究结果不同，最容易被忽视的分界线是人群与终点的选择。BNT122-01锁定的是ctDNA阳性、已手术切除的II期（高风险）或III期结直肠癌——即存在分子残留病灶、复发风险最高的那批患者。这个设计有它的道理：微小残留病灶正是辅助治疗的理想干预窗口，在术后最干净的时候介入，理论上最有可能阻断复发。

不过问题也正在这里。2025年10月，该试验已跨过预先设定的无效性边界，当时数据委员会认为数据尚不够成熟，不足以得出可靠疗效结论。BioNTech在只有安全顾虑且数据委员会无异议下选择按方案继续，而直到最近一次审查，数据委员会才识别出总生存期的数值失衡，并判断继续试验不太可能改变疗效结果。

时间线说明，这是一个在无效边界被跨过后仍继续推进，最终被OS失衡叫停的失败试验。它帮助行业验证的问题，不是mRNA疫苗该不该做结直肠癌，而是在冷肿瘤、单药、最高危辅助人群三重因素叠加下，成功概率可能被过度乐观地估计了。反观INTerpath-001研究，选的是热肿瘤、联合PD-1药物、并且以RFS/DMFS这类能够较早观察到效果的的终点。人群与终点的选择取舍，构成了试验结果反差的第三个变量因素。

当然，最近这场“成功 vs 失败”的戏剧性一幕不是mRNA技术成熟之路上的孤例。个体化新抗原疗法从概念提出到首个阳性III期，走了近十年；2016年默沙东向Moderna支付2亿美元押注这一方向时，公告里写得很坦率——这是一个"经历过许多挑战"的领域。

结语

mRNA肿瘤疫苗的成败，从来不在“技术叙事”够不够漂亮。两个研究、两个结局，试验设计背后的选择因素摆在大家面前，对国内玩家的启示也是具体的。前沿技术的验证之路不会因为一个失败研究就宣布关闭，不过每一个后来的玩家，都需要站在前人的经验上做对自己的选择。

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