Adv Sci | 曹轩团队揭示柯诺辛碱靶向NQO1调控PTPA-NQO1/PP2A分子开关的抗肿瘤新机制

癌症的发生发展与细胞 信号网络的失衡密切相关。其中， PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 等促增殖信号通路在多种肿瘤中的持续活化，是驱动肿瘤细胞生长和存活的关键因素。 蛋白磷酸酶 2A （ Protein phosphatase 2A ， PP2A ）作为细胞内重要的 “ 肿瘤抑制性磷酸酶 ” ，能够对多种关键激酶进行去磷酸化。然而， PP2A 活性在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中普遍受到抑制，因此， 如何利用小分子重新激活 PP2A ，已成为肿瘤治疗领域备受瞩目的研究方向。

柯诺辛 碱 （ Corynoxine ， Cory ）是从传统药用植物钩藤（ Uncaria rhynchophylla ）中分离提取的一种天然吲哚生物碱。此前， 曹轩 研究 团队已发现 Cory 能够通过激活 PP2A 抑制肺癌细胞生长，但其直接作用靶点以及激活 PP2A 的分子机制尚不清楚。

近日， 浙江 台州学院 曹轩 团队 联合郑州 大学附属肿瘤医院，在 Advanced Science 上在线发表了题为 Corynoxine Inhibits Tumor Growth via Targeting NQO1 and Modulating the PTPA–NQO1/PP2A Switch to Activate PP2A 的研究论文。该研究鉴定出Cory的直接靶向蛋白为NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1），并揭示了 Cory 通过干预 NQO1 与 PP2A 激活蛋白 PTPA 之间的相互作用，解除 NQO1 对 PTPA 的 “ 截留 ” ，从而重新激活 PP2A 并 抑制肿瘤生长的全新分子机制。

在机制层面， 研究团队 首先综合运用生物素标记探针结合亲和蛋白垂钓、 LC-MS/MS 质谱分析及差异表达数据筛选等前沿技术，成功鉴定出 NQO1 为 Cory 的直接作用靶点 。随后，通过竞争性 Pull-down 、表面等离子体共振（ SPR ）、细胞热位移分析（ CETSA ）及药物亲和响应靶标稳定性分析（ DARTS ）等多维实验，进一步证实 Cory 能够特异性结合在 NQO1 的 Gly193 和 His194 位点。

有趣的是，结构 模拟 与 蛋白 截短实验揭示了肿瘤细胞中存在一种新的蛋白互作模式： 高表达 的 NQO1 能够直接结合并 “ 截留 ”PTPA 。值得注意的是， PTPA 与 NQO1 结合的区段（ 206—215 ）恰好与其结合 PP2Ac （ PP2A 催化亚基）所需的区域存在空间重叠。 Cory 与 Gly193/His194 位点的结合并未干扰 NQO1 传统的氧化还原酶活性，而是 作为一种特异性的蛋白 - 蛋白相互作用（ PPI ）抑制剂 ，精准削弱了 NQO1–PTPA 的相互结合，从而从源头解除了 NQO1 对 PP2A 活性的抑制状态。

在功能水平上， Cory 通过这一创新的分子开关机制，有效促进了游离 PTPA 与 PP2Ac 的结合，成功激活了抑癌蛋白 PP 2A 。这不仅显著抑制了下游 PDK1 、 AKT 、 MEK1/2 和 ERK1/2 的过度磷酸化，还深刻诱导了肿瘤细胞凋亡 。 更为关键的是，在 NQO1 敲除细胞中回补 G193A/H194A 双突变体 NQO1 ，几乎完全消除了 Cory 激活 PP2A 及抗肿瘤的效果，不仅 证 实了这两个氨基酸残基的核心地位，也证实了 Cory 的药效高度依赖于 NQO1 靶点。

临床相关性分析同样支持了这一机制的转化潜力。基于 Human Protein Atlas 、 TCGA 和 GTEx 等公共数据库的分析显示， NQO1 在肺癌、乳腺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤组织中呈显著 高表达 状态，且这种 高表达 往往与患者的不良预后正相关。这提示 NQO1 介 导的促癌信号轴在人类临床肿瘤样本中具有重要病理意义。

该研究 报道了 天然小 分子 Cory 作为 NQO1–PTPA 蛋白互作抑制剂 ，通过靶向 Gly193/His194 位点释放 PTPA 并激活 PP2A 通路，从而多层面发挥抑瘤作用。与直接、广泛改变 PP2A 全酶组装的药物不同， Cory 主要干预 NQO1–PTPA 蛋白互作界面，表现出对 NQO1 表达背景的依赖性，可能提供更精准的干预效果。因此， NQO1 有望同时作为治疗靶点和患者分层标志物。 这一发现不仅为肿瘤精 准治疗提供了新型候选药物，也为靶向调控 PTPA–NQO1/PP2A 分子开关治疗恶性肿瘤开辟了新方向。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77362

制版人：十一

学术合作组织

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