Nature Genetics | 中山大学刘斯洋团队构建中国人群孕期表型动态遗传图谱

孕期 40 周的生理变化支撑人类繁衍，各类孕期临床指标的遗传基础，以及孕期特征与女性中老年健康的关联，长期缺少大规模东亚人群数据支撑。中山大学刘斯洋、深圳市龙岗区妇幼保健院魏凤香、深圳市宝安区妇幼保健院张铨富、日本东京大学Yukinori Okada合作在《Nature Genetics》刊发《Genome-wide association analyses of gestational phenotypes identify context-specific genetic effects》，团队依托深圳两家医院 121579 名中国孕妇无创产前检测测序数据，系统解析 111 项孕期临床表型的全基因组遗传结构，完成多队列验证与跨人群遗传关联比对。

团队整合两家深圳妇幼机构 2017 至 2022 年收集的孕产妇电子病历与 NIPT 测序数据，划分出血脂、血常规、产前筛查等 12 大类共 111 项孕期表型，单表型样本量区间覆盖 18454 至 110343 人，所有纳入研究女性平均年龄 29.7 岁，两家医院收集的表型分布、孕期并发症患病率具备高度一致性。研究团队采用 REGENIE 与 PLINK 两套模型开展全基因组关联分析，完成 1160 万变异的固定效应荟萃分析，最终定位 4688 个独立全基因组显著遗传信号，其中 1703 个属于从未报道过的全新关联位点，3613 个经连锁不平衡校正后得到独立遗传信号。各类表型的 SNP 遗传度区间跨度为 0 至 43.97%，母体血清维生素 B12 指标拥有全部表型里最高的遗传度数值，血小板大型细胞比值则检出最多的遗传关联位点，404 个遗传信号存在多效性，ESR1、ALB、BCL2 等基因是蛋白互作网络里的核心调控基因。

团队比对日本生物银行非孕女性、台湾生物银行人群的遗传数据，区分出仅在孕期发挥作用的特异性遗传位点，905 个可分类的高置信遗传信号里，71 个占比 7.8% 的位点只在妊娠阶段存在显著关联，白蛋白、血红蛋白相关变异拥有最高比例的孕期特异性遗传效应，孕期人体测量、糖化血红蛋白等指标没有检出专属孕期的遗传作用。孕期特异性基因集中富集胎儿发育、自噬、蛋白泛素化相关通路，IGF1、ESR1、PPARG 是调控孕期生理适应的关键枢纽基因，9 个仅在非孕女性体内起效的变异全部富集脂质稳态通路，rs4764725-C 这类代表性位点仅在妊娠阶段调控 ASCL1 转录因子，调控机制和胎儿发育进程紧密相关。

24 项血常规指标覆盖孕早中晚、分娩、产后五个时间节点，研究团队依托纵向轨迹 GWAS 框架识别基因型 - 孕周交互作用，663 个调控指标均值的遗传变异中，124 个占比 18.7% 的变异携带显著时间交互效应，82 个交互变异在至少两个孕期阶段拥有互不重叠的 95% 置信区间。白细胞计数相关位点 rs2270401 在孕中期的遗传效应强度，达到产后阶段的 3.33 倍，白细胞、红细胞、血小板相关指标都存在随孕周动态变化的生理曲线，携带交互效应的变异集中参与吞噬、中胚层发育、脂质代谢通路，ESR1、EGF、GATA2 构成调控血液表型时序变化的核心蛋白互作网络。

研究团队将孕期表型遗传图谱与日本生物银行 80 项中老年疾病、用药特征数据结合，开展遗传相关与两样本孟德尔随机化分析，女性专属队列检出 82 个显著遗传相关，全混合性别队列得到 266 个跨表型遗传关联，20 项稳健因果关联在女性群体通过多重敏感性检验，孕期甘油三酯水平升高会提升女性心肌梗死发病风险，糖耐量指标、妊娠期糖尿病相关遗传变异同步上调二型糖尿病患病概率，舒张压指标升高会增加心绞痛发病风险，乙肝血清标志物、总胆红素分别对应慢性乙肝、胆结石的患病风险提升。纳入台湾生物银行数据开展多变量孟德尔随机化后，所有孕期与中老年疾病的因果关联全部衰减至无统计学意义，孕期特征和晚年疾病的遗传关联不存在妊娠带来的不可逆生理改变作为底层驱动。

整套研究产出完整的东亚人群孕期表型遗传图谱，全部 GWAS 汇总数据、分析代码完成公开存档，团队搭建 MoNN PheWeb 可视化平台开放全部遗传关联结果，研究纳入的部分孕期并发症、妊娠不良结局因病例数不足未完成分析，胎儿基因组对母体孕期指标的调控机制还有待家系测序数据进一步拆解，跨代遗传效应不在本次分析范畴内，后续扩大多民族、多地区孕产妇队列，能进一步完善女性全生命周期精准健康风险预测体系。

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