不疯魔不成活！徐华强团队第 44 篇 CNS

导语

2026 年 8 月 26 日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队在 Nature 发表最新研究，首次解析了人源糖鞘脂合成关键酶 UGCG 在 8 种工作状态下的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了其催化机制、膜脂调控和灵长类特异性调节元件。据不完全统计，这是徐华强教授第 44 篇 CNS 正刊论文，也是团队 2026 年发表的第三篇 Nature 论文。从 GPCR 信号转导到膜蛋白代谢酶，二十余年结构生物学的深耕，恰是「不疯魔不成活」的写照。

徐华强 1964 年生于福建德化归侨家庭，16 岁考入清华，放弃核反应堆物理方向，成为清华首批生物物理研究生。2010 年加入中科院上海药物所，2019 年全职回国，直言「中国的学生更需要我」。课题组崇尚自由探索，培养出张衡、段佳等优秀青年学者；疫情期间攻坚克难，46 天解析 RNA 聚合酶、18 天解析奥密克戎刺突蛋白结构。他常年工作至凌晨，信奉「科学研究只有第一，没有第二」，被友人评价「不疯魔，不成活」，立志做生物医药领域「钻木取火」的开拓者，深耕 G 蛋白偶联受体研究，推动基础研究服务国人健康。

徐华强团队的研究脉络可沿两条主线追溯。第一条主线聚焦 GPCR 信号转导的结构解析：团队率先解析人源 5-HT1B 受体与偏头痛药物的晶体结构，为亚型选择性药物设计奠定基础（2013，Science）；破解 GPCR 招募 arrestin 的磷酸化密码（2017，Cell 封面）；解析多巴胺受体 D1R/D2R 信号复合物（2021，Cell 封面）；报道了首个高分辨率 GPCR-GRK2 复合物（2023，Nature）。

第二条主线逐步向转运体与代谢酶领域拓展：团队解析了去甲肾上腺素转运体与六种抗抑郁药的复合物结构（2024，Nature）；同年，提出基于柔性骨架的多靶点药物设计策略，实现 5-HT2AR 拮抗与 5-HT1AR 激动的协同疗效（2024，Cell）；揭示 NET 内腔全新变构位点并提出「阀门模型」，通过虚拟筛选获得新型抗抑郁先导化合物（2025，Cell）；今年，团队在 Nature 接连发表两篇成果，定义全新转运蛋白类别 Ostα/β（Nature，2026）、并报道首创新药 linafexor 的从头设计策略与 I 期临床验证（Nature，2026）。冷冻电镜多状态解析策略，是贯穿始终的方法学核心。

就在昨日，徐华强团队再攀高峰，以题为 Primate-specific regulation of the human glycosphingolipid gatekeeper UGCG 发表了今年的第三篇 Nature，首次解析了人类 UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）的高分辨率三维结构，并揭示了一个灵长类所特有的调控机制。

图 1 文章来源（Nature）

鞘糖脂是细胞膜关键组分，参与信号传导、分化及神经元功能调控，其数百种分子的合成入口由 UGCG 催化控制。为了探究该酶如何协调水溶性供体与膜内脂质底物并实现催化调控，研究通过冷冻电镜解析 UGCG 八种功能状态结构，发现其采用新型三次跨膜折叠及三分架构，将催化中心锚定于膜界面，并构建二分活性中心以协同识别水溶性供体与膜内脂质受体。

图 2 UGCG 的整体结构

为什么 UGCG 属于 GT-A 超家族，却不依赖金属离子催化呢？研究通过冷冻电镜解析其 UDP-葡萄糖结合态结构，发现活性中心在 10 mM Mg²⁺ 条件下无金属密度且缺乏保守 DxD 基序，而由精氨酸三联体（R272/R275/R376）形成正电荷微环境直接中和二磷酸。酶活测定显示有无金属离子时 kcat 无显著差异，突变分析证实 R272/R275 为关键催化残基，从而阐明 UGCG 采用金属非依赖的精氨酸网络催化机制。

图 3 富含精氨酸的供体结合网络介导的金属非依赖催化

为探究 UGCG 如何协调水溶性供体与膜内脂质底物并实现催化，研究通过结构叠加重建催化组装，发现二分活性中心由 Asp236 桥接受体与供体，神经酰胺经膜内疏水隧道侧向进入；突变与分子动力学揭示 C 端 β-hairpin 为配体响应性诱导契合元件，调控供体口袋闭合。其中 Y196A 突变增强酶活，提示野生型 Tyr196 具有抑制性调控作用。

图 4 脂质底物识别与催化组装

基于 Y196A 突变增强活性的表型，研究进一步探究了 Tyr196 的调控机制。冷冻电镜、系统发育分析及酶活测定发现，Tyr196 是灵长类特异性空间位阻元件，在 apo 态呈「向上」构象阻塞脂质通道，底物结合后旋转 118° 开放。Y196S 回复突变降低 Km 约 28%、提高 kcat 约 1.4 倍，小鼠 S196Y 反向突变抑制活性，表这些结果表明，Tyr196 作为灵长类特异性空间位阻检查点，通过阻塞通道抑制底物进入，为通路通量提供了进化层面的调控层。

图 5 Tyr196：灵长类特异性底物结合与催化效率调控元件

为阐明临床抑制剂效力差异的结构基础，研究解析了 UGCG 与伊格司他、依格司他及美格司他的复合物结构，发现高亲和力抑制剂通过深入占据膜内疏水隧道并稳定 Tyr196 开放构象实现纳摩尔级抑制，而美格司他仅结合亲水口袋，效力低约 250 倍，说明占据脂质隧道才能提高抑制效率。

图 6 靶向 UGCG 的临床抑制剂结构解析

总的来说，本研究系统解析了鞘糖脂合成关键酶 UGCG 的结构、催化与调控机制，明确了其特有的三分架构、精氨酸网络金属非依赖催化、β-hairpin 诱导契合及灵长类特异性 Tyr196 位阻检查点，并揭示了有效占据膜内疏水隧道并稳定 Tyr196 开放构象是实现高效抑制的关键，为底物减少疗法的精准优化与通路通量微调策略奠定了分子蓝图。

从踏入清华园时种下的科学理想，到如今在中科院上海药物研究所深耕 G 蛋白偶联受体与膜靶标结构的丰硕成果，徐华强用数十载光阴诠释了「脚踏实地」与「仰望星空」的科研真谛。他的奋斗历程，不仅是一位科学家坚守初心的生动写照，更是中国基础医学研究从并跑到引领世界前沿的缩影。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

参考文献

1. Wang, Chong, et al. "Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors." Science 340 (2013): 610-614.

2. Xu, Peiyu, et al. "Structural Insights into the Lipid and Ligand Regulation of Serotonin Receptors." Nature 592 (2021): 469-473.

3. Zhang, Heng, et al. "Dimerization and Antidepressant Recognition at Noradrenaline Transporter." Nature 630 (2024): 247-254.

4. Chen, Zhangcheng, et al. "Flexible Scaffold-Based Cheminformatics Approach for Polypharmacological Drug Design." Cell 187 (2024): 2194-2208.e22.

5. Zhang, Heng, et al. "Unveiling Conformation-Selective Regulation of the Norepinephrine Transporter.." Cell 188 (2025): 6861-6872.e14.

6. Yang, Xuemei, et al. "Structures of Ostα/β Reveal a Unique Fold and Bile Acid Transport Mechanism." Nature 651 (2026): 260-267.

7. Zang, Yi, et al. "A First-in-class Pulsatile FXR Agonist for Bile-Acid-related Liver Diseases.." Nature 655 (2026): 758-768.