南方科技大学，最新ACS Nano：可注射磁电水凝胶：动态共形、无线调控，修复脊髓损伤

在神经技术领域，电学接口是实现神经刺激、信号记录和再生治疗的核心基础。然而，植入式生物电子系统的长期稳定性始终受制于一个根本性矛盾——传统电子材料（模量在兆帕至吉帕范围）与柔软神经组织（模量在千帕范围）之间存在显著的力学失配。这种差异会诱发慢性界面应力、炎症反应，并导致组织-器件整合的逐步退化。为缓解这一问题，研究者们投入大量精力开发力学顺应性电活性材料，尤其是导电水凝胶。这类材料通过组织匹配模量、高含水率、大变形能力和本征电导率，较好地模拟了生物组织的水合与形变特性，显著改善了初始组织接触和电学通讯。然而，现有力学顺应性生物界面大多针对静态力学匹配而非动态界面适应进行优化。生物组织，特别是神经组织，在生理活动中持续承受由躯体运动、脉动力和内源性生物力学活动引起的形变（图1a）。在这种动态条件下，即使初始达到紧密接触的界面，也可能在长期工作中逐渐失去共形贴合和电学保真度。

针对上述挑战，南方科技大学刘吉课题组报道了一种可注射的磁电水凝胶，能够在变形神经组织中形成动态共形神经电活性组织-生物界面（DyCONNECT）。该材料通过将聚多巴胺修饰的磁电纳米颗粒整合到动态自适应导电网络中，同时具备组织粘附性、电导率、结构可恢复性和无线电活性调控能力（图1d）。其动态网络可实现连续应力松弛和界面重构，在循环力学加载下保持共形组织接触、抑制形变诱导的损伤累积，并维持低阻抗电学耦合（图1c）。在脉冲磁场刺激下，DyCONNECT可产生局部电信号，增强神经相关细胞活动并诱发远程电生理响应（图1b）。在大鼠脊髓损伤模型中，该材料促进了神经元保存、轴突再生和感觉运动功能恢复。相关论文以“Dynamic Conformal Neural Electroactive Biointerfacing Sustains Bioelectronic Coupling for Spinal Cord Repair”为题，发表在ACS Nano上。

图1. 动态共形神经电活性组织-生物界面（DyCONNECT）的设计原理。（a）神经组织与身体运动相关的生理形变示意图，包括脊髓和外周神经。（b）变形神经缺损中神经传导中断及脉冲磁场刺激下DyCONNECT整合后传导恢复示意图。DyCONNECT填充缺损区域并与周围神经组织形成动态共形界面。（c）循环形变下传统弹性水凝胶界面与DyCONNECT的对比示意图。弹性水凝胶出现界面间隙和界面阻抗增加，而DyCONNECT维持无缝组织接触和低阻抗生物电子耦合。（d）DyCONNECT网络示意图。可注射水凝胶整合了动态导电网络、嵌入式电活性纳米颗粒和原位生成的金纳米颗粒，为神经修复提供局部电信号。

设计与机制：从网络构建到动态适应

研究团队设计了一种可注射的磁电水凝胶，将动态力学顺应性与电活性调控整合于单一材料架构中。具体而言，聚多巴胺修饰的磁电钴铁氧体@钛酸钡纳米颗粒被引入苯硼酸官能化的透明质酸前驱体中，随后通过三价金离子在碱性条件下介导网络形成，原位生成金纳米颗粒。这一架构赋予各组分明确且互补的功能：透明质酸-苯硼酸网络中的可逆硼酸酯相互作用实现键交换和应力松弛，钴铁氧体@钛酸钡-聚多巴胺纳米颗粒提供磁-电转换功能，水合聚合物网络与原位生成的金纳米颗粒则共同构建电荷传输的导电通路。聚多巴胺作为界面中介，改善了金纳米颗粒的分散性和聚合物-颗粒整合性。与未修饰的纳米颗粒相比，聚多巴胺修饰后的样品在水介质和前驱体溶液中均表现出显著改善的胶体稳定性，同时其本征磁性能得以保留，饱和磁化强度约为每克19电磁单位。最终得到的水凝胶电导率约为每米0.79西门子，在1千赫兹下阻抗约为0.25千欧姆，电荷传输以离子导电为主。组织粘附方面，DyCONNECT对神经组织的界面剪切强度约为15千帕（图2a），180度剥离韧性约为每平方米14—15焦耳。此外，可逆硼酸酯介导的相互作用赋予材料显著的剪切变稀特性和快速结构恢复能力（图2b），注射后储能模量恢复率达到约97%。当注入模拟脊髓损伤的空腔时，水凝胶顺利流过注射路径，填充不规则缺损几何结构，并与周围组织样结构实现紧密接触（图2c）。

力学与电学稳定性：在形变中保持共形接触

为验证动态应力松弛对界面稳定性的贡献，研究者将DyCONNECT与颗粒匹配的弹性水凝胶对照进行比较（图2d）。两种水凝胶具有几乎相同的初始压缩模量（分别为10.2和11.2千帕）和相近的初始剪切粘附强度，从而提供了可控的比较平台。在应力松弛测试中，DyCONNECT在600秒后归一化应力降至0.226倍初始值，1200秒后降至0.112倍初始值，而弹性水凝胶分别保持在0.726倍和0.642倍；DyCONNECT的应力松弛半衰期仅为52.1秒，弹性水凝胶则在1200秒内未能降至0.5倍初始值（图2e、2f）。在离体猪脊髓组织上施加10%拉伸应变和循环形变时，弹性水凝胶逐渐从组织表面脱离并形成持续界面间隙，而DyCONNECT在整个拉伸过程和100次形变循环后均保持连续共形整合（图2h）。共聚焦成像进一步证实弹性水凝胶中出现明显的间隙扩展和界面连续性丧失，而DyCONNECT在形变和恢复状态下均保持紧密的水凝胶-组织接触（图2i）。有限元损伤场模拟表明，非自适应界面在拉伸载荷下于组织-材料边界处呈现明显的损伤局部化，而DyCONNECT在整个应变范围内显著抑制了损伤积累，其最大界面损伤比非自适应界面低约三个数量级（图2j、2k）。在电学性能方面，弹性水凝胶在10%应变下归一化界面阻抗增至约2倍，100次形变循环后增至约3.2倍，而DyCONNECT在两种条件下均保持接近初始值（图2l）。这些结果表明，DyCONNECT的决定性特征不仅是组织样柔软性，更是在形变中动态耗散界面应力并维持共形组织耦合的能力。

图2. 动态应力松弛赋予DyCONNECT力学与电学稳定性。（a）DyCONNECT及其无聚多巴胺对照物在神经组织上的界面剪切粘附强度。（b）不同钴铁氧体@钛酸钡-聚多巴胺纳米颗粒浓度下DyCONNECT的剪切速率依赖性粘度。（c）DyCONNECT在模拟脊髓损伤空腔中的缺损共形填充。（d）化学交联弹性网络与动态交联网络之间应力松弛的对比示意图。（e、f）弹性水凝胶对照和DyCONNECT在固定压缩应变下的归一化应力松弛曲线及相应的应力松弛半衰期τ₁/₂。弹性水凝胶对照是指颗粒匹配的永久交联甲基丙烯酰化透明质酸水凝胶。（g）根据首次加载段线性区域计算的初始压缩模量。（h）代表性离体光学图像显示弹性水凝胶和DyCONNECT在猪脊髓组织上的组织-水凝胶界面，分别为ε=0、单次形变循环中10%应变下及100次循环后。（i）代表性共聚焦图像显示弹性水凝胶和DyCONNECT在ε=0和10%应变下的组织-水凝胶界面接触。（j）弹性水凝胶界面和DyCONNECT界面在代表性拉伸应变0.5%和3%下的有限元损伤场云图。色标表示界面损伤变量d。（k）最大界面损伤d_max随施加拉伸应变的变化。（l）1千赫兹下0%应变、10%应变及100次拉伸循环后的归一化界面阻抗。完整波特谱图见图S15。数据以均值±标准差表示（n=3）。

磁电转换与神经调控：无线驱动的电活性界面

在磁电转换表征中，对照组仅产生约10毫伏的背景电压，而DyCONNECT在相同刺激条件下产生约105毫伏的输出电压，且电压随刺激器输出强度单调增加，在5%至50%最大刺激器输出范围内可从约0.08伏变化至0.68伏（图3b、3c）。材料还表现出频率同步响应。多物理场模拟揭示了单颗粒水平的磁电转换机制：磁致伸缩效应使钴铁氧体核心发生形变，该形变力学传递至周围钛酸钡壳层，通过压电耦合转化为电学极化（图3d、3e）。原子力显微镜测量显示磁激活后局部形貌变化对应约18纳米的高度变化，开尔文探针力显微镜则表明表面电势从约-2.0伏变化至约-2.3伏（负向增大）（图3f、3g）。在细胞层面，脉冲磁场刺激下DyCONNECT显著促进PC12细胞增殖，相对活力达约122%（图4b）；划痕迁移实验中刺激加速划痕闭合，24小时达约30%，48小时超过90%（图4c）。细胞形态分析显示电活性刺激将细胞纵横比增至约3.1，F-肌动蛋白荧光强度增至约100任意单位（图4d、4e、4f）。在离体神经层面，将DyCONNECT施加于大鼠坐骨神经后，磁刺激可产生明显的复合肌肉动作电位，幅值随刺激强度增加而递增，最高达约0.5毫伏（图4h、4i）。

图3. DyCONNECT的磁电转换与电活性输出。（a）脉冲磁场触发DyCONNECT电输出的测量装置示意图。（b）DyCONNECT在递增刺激器输出（%MSO）下记录的代表性电压输出，显示刺激依赖性信号幅值。（c）电压输出随最大刺激器输出（%MSO）和钴铁氧体@钛酸钡-聚多巴胺纳米颗粒浓度变化的热图。（d）水凝胶基质中聚多巴胺修饰的钴铁氧体@钛酸钡纳米颗粒在颗粒水平的磁电转换示意图。（e）磁激活下应变分布、极化和局部电势的多物理场模拟。（f）DyCONNECT在磁场关闭和磁场开启状态下的开尔文探针力显微镜表面电势图。（g）磁刺激下表面电势变化的定量分析。数据以均值±标准差表示（n=3）。

图4. DyCONNECT介导的电活性调节增强神经细胞活性和外周神经兴奋。（a）PC12细胞在脉冲磁场刺激下与DyCONNECT共培养的示意图。（b）不同处理条件下PC12细胞增殖的定量分析。（c）PC12细胞在24小时和48小时迁移的定量分析。（d）DAPI/鬼笔环肽染色的代表性荧光图像。比例尺为50微米。（e）PC12细胞纵横比的定量分析，定义为神经突长度（l）除以胞体直径（d）。（f）不同处理条件下PC12细胞中F-肌动蛋白荧光强度的定量分析。（g）DyCONNECT应用于坐骨神经刺激并同步电生理记录的示意图。（h）不同条件下显示复合肌肉动作电位（CMAP）响应的代表性肌电图记录。（i）肌电图幅值随刺激器输出的变化。数据以均值±标准差表示（n=5）。

脊髓损伤修复：从组织保护到功能恢复

在脊髓损伤大鼠模型中，组织学分析显示DyCONNECT处理显著改善了损伤脊髓的结构修复。苏木精-伊红染色显示未治疗动物存在广泛组织破坏和空洞形成，而DyCONNECT治疗逐步减少病变空洞，磁激活组效果最为显著——相对空洞面积从损伤组的约45%降至DyCONNECT磁激活组的约23%（2周）和从约38%降至约13%（4周）。免疫荧光分析表明，磁激活组胶质纤维酸性蛋白荧光强度从损伤组的65.62±4.69降至23.03±3.10，降幅约2.9倍，表明星形胶质细胞激活显著减弱；同时神经丝蛋白H强度从20.60±5.57增至66.67±8.86，表明轴突保存和再生增强（图5c、5d、5e）。额外的神经元核抗原/神经丝蛋白H染色进一步证实神经元存活改善。在功能恢复方面，BBB运动评分在28天内逐步改善，DyCONNECT磁激活组达14.0±1.22，而未治疗损伤组为5.5±1.12，无磁刺激材料组为7.0±1.58（图5f）。倾斜平板测试最大保持角度从未治疗组的30.23±1.96度增至磁激活组的37.32±2.30度（图5g），热板测试缩爪潜伏期从15.71±1.67秒降至10.02±1.94秒。足迹分析显示后肢平均打印面积从未治疗组的0.065±0.043平方厘米增至磁激活组的0.16±0.06平方厘米（图5h、5i）。

图5. DyCONNECT介导的脊髓损伤修复与功能恢复。（a）大鼠脊髓损伤模型、DyCONNECT植入及脉冲磁场刺激方案示意图（1赫兹，10%最大刺激器输出，每日30分钟）。（b）脉冲磁场触发DyCONNECT电输出及相应局部神经刺激等效电路的示意图。（c）Sham组、SCI组、DyCONNECT无磁刺激组和DyCONNECT磁刺激组脊髓切片胶质纤维酸性蛋白、神经丝蛋白H和DAPI染色的代表性免疫荧光图像。（d、e）分别为胶质纤维酸性蛋白和神经丝蛋白H荧光强度的定量分析。（f）脊髓损伤后28天内的Basso-Beattie-Bresnahan（BBB）运动评分。（g）第14天和第28天的倾斜平板测试表现。（h）代表性平面压力图显示后肢步态模式。（i）平均后肢打印面积的定量分析。数据以均值±标准差表示，n=5只生物学独立动物。统计学显著性通过单因素或双因素方差分析及适当的事后检验确定。*p<0.05，p<0.01，*p<0.0001。

总结与展望

该研究提出的动态共形神经电活性组织-生物界面策略，将生物电子功能与活体组织不断演变的力学状态相整合。通过将动态自适应水凝胶基质与磁电功能模块相结合，所得界面实现了结构适应性与远程可寻址电活性的耦合，能够在力学动态的神经环境中进行生物电子调控。脊髓损伤修复效果的改善表明，有效的神经生物界面不仅需要生物相容性和导电性，还需要在整个愈合过程中适应组织运动的能力。更广泛地说，界面动力学构成了生物电子学中一个关键却常被忽视的设计维度。该研究并非将组织整合与电刺激视为相互独立的要求，而是通过统一的生物界面架构将它们联系起来，在该架构中自适应力学交互支撑着持续的电活性通讯。这一概念为面向神经再生及其他在持续重塑生物环境中运行的新一代植入式生物电子系统的发展奠定了基础。