四川
B细胞是适应性免疫的核心，其发育从头到尾经历骨髓未成熟前体、生发中心反应、终末分化为记忆细胞或浆细胞的连续谱系。然而，在系统性红斑狼疮（SLE）和衰老过程中，一类表达TBX21和CD11c的“非经典”B细胞亚群——双阴性2型（DN2）细胞与年龄相关B细胞（ABCs）——显著扩增，并驱动自身免疫和炎症老化。它们的精确来源长期存在争议：究竟是从滤泡外未成熟B细胞直接分化而来，还是记忆B细胞再分化的产物？传统单细胞转录组轨迹推断工具（如Monocle 3）无法解决这一争议，因为它们忽略了B细胞最关键的身份特征——体细胞高频突变的抗原受体（BCR）序列。
2026年8月28日，南开大学/中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity在线发表题为“Multimodal computational framework resolves B cell maturation in autoimmunity and ageing”的研究论文，一个名为ClonoTrace的多模态计算框架发布，通过门控融合机制将BCR的SHM负担、类别转换状态与克隆扩增信息嵌入转录组轨迹推断，为B细胞发育重建提供了独立于转录相似性的“时间箭头”。与经典参考顺序相比，ClonoTrace在胎儿B细胞发育和胸腺克隆反应中的表现均优于Monocle 3和Dandelion。
SLE中的致病性来源
将ClonoTrace应用于SLE患者数据，研究团队发现了一个此前未被识别的关键现象：致病性DN2细胞存在一条滤泡外（EF）成熟路径——记忆B细胞在ZEB2激活与BACH2同步下调的驱动下，经滤泡外反应直接转分化为DN2细胞，而非单纯依赖未成熟B细胞的从头分化。这为SLE靶向治疗提供了新认识。
ClonoTrace：一种用于B细胞发育单细胞轨迹推断的多模态框架（图源自Journal of Autoimmunity）
衰老中的命运重编程
在健康衰老过程中，ClonoTrace进一步鉴定出三条年龄相关B细胞成熟路径，分别起源于初始B细胞、IgM⁺记忆B细胞和类别转换记忆B细胞，且每条路径均经过一个DN2相关转录状态。通过命运概率算法推算，结果表明IgM⁺记忆B细胞向ABC的转变是衰老相关B细胞扩增的主要候选途径，这与SLE中DN2的成熟机制截然不同，提示疾病特异性治疗策略的必要性。
需要客观指出的是：该研究目前基于公开的scRNA-seq及BCR-seq数据集进行回顾性建模，其轨迹推断仍需在谱系示踪小鼠和前瞻性队列中获得实验验证。计算框架对测序深度、克隆型覆盖率和批次效应的敏感度，以及对人类复杂遗传背景的普适性，仍需在更大规模多中心数据中测试。对于自身免疫病和衰老相关免疫失调患者，目前仍主要依靠传统免疫抑制或生物制剂（如贝利尤单抗）治疗，ClonoTrace尚无直接临床转化产品。但其真正价值在于：它开创了一种“受体约束轨迹”的通用范式，通过引入体细胞突变积累这一独立生物钟，解决了仅依赖转录组推断发育方向时的歧义问题，为精确追踪致病免疫细胞来源、筛选药物靶点提供了强大的计算底层架构。
总而言之，这项研究在计算免疫学与疾病机制领域取得重要突破：它首次系统地将BCR序列演化信息与转录组轨迹推断深度融合，为自身免疫和衰老中致病B细胞的层级关系绘制出高分辨率分子图谱。正如研究者所言，ClonoTrace为基于受体的轨迹推断提供了一个可推广的框架，用以描述致病B细胞群体的发育路径——未来或将帮助临床在疾病早期通过外周血BCR特征精准识别致病细胞来源，实现真正的个性化免疫干预。
参考消息：
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2026.103609
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