上海
近日，昆明医科大学第二附属医院/中山大学孙逸仙纪念医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“DIXDC1 Promotes Lymphatic Metastasis and Resistance to Cuproptosis in Bladder Cancer Through Mediating DLAT”，本研究中，研究人员发现，（DIXDC1）在淋巴结转移性膀胱癌组织中显著上调，并与不良临床预后相关。功能上，DIXDC1可促进膀胱癌细胞的迁移、侵袭、增殖以及体内淋巴结扩散。重要的是，DIXDC1可保护膀胱癌细胞免受铜诱导的DLAT寡聚化影响，并显著增强其对（ES-Cu）诱导的铜死亡的耐受性。体内敲低DIXDC1可显著增强肿瘤对铜死亡的敏感性。综上所述，本研究揭示了DIXDC1-DLAT轴作为协调驱动转移进展并抑制铜诱导细胞死亡的关键调控因子，为晚期膀胱癌提供了潜在的治疗靶点。
膀胱癌淋巴转移的临床危害及机制研究必要性
01
膀胱癌（BCa）是全球重大的健康问题，每年新发病例约61.3万例，死亡人数约22万。淋巴转移是膀胱癌最常见且最早发生的转移形式。2025年的数据显示，一旦膀胱癌进展至淋巴结（LN）转移，五年生存率会从70%急剧下降至30%，死亡风险增加2.25倍。因此，阐明淋巴转移的分子机制对于开发有效治疗手段至关重要。
DLAT在BCa中高表达并促进侵袭性肿瘤进展
02
为了表征DLAT在膀胱癌中的表达模式及其临床意义，研究人员对来自两个独立队列的临床样本以及TCGA数据库的数据进行了全面分析。蛋白质表达分析显示，与配对的邻近正常组织相比，膀胱癌组织中的DLAT水平显著升高，且在淋巴结阳性、肌肉浸润和远处转移的肿瘤中进一步富集。一致的是，TCGA转录组数据表明，高分级膀胱癌样本中DLAT mRNA的丰度增加。此外，在两个临床队列中，较高的DLAT表达与显著缩短的总生存期和无病生存期相关。总的来说，这些研究结果表明，DLAT在膀胱癌中异常上调，且DLAT表达升高与肿瘤进展及不良临床预后密切相关。
鉴于DLAT在BCa中的显著临床相关性，研究人员进一步探索了其在体外调节恶性表型中的功能作用。在T24和UM-UC-3细胞中敲低DLAT并确认敲低效率后，功能实验表明DLAT缺失显著抑制了BCa细胞的迁移和侵袭能力。这体现在划痕实验中划痕愈合率的显著降低以及迁移实验中迁移和侵袭细胞数量的显著减少。此外，CCK-8和克隆形成实验表明，DLAT敲低显著抑制了T24和UM-UC-3细胞的增殖和克隆形成能力。这些发现表明，DLAT在体外显著促进了膀胱癌细胞的迁移、侵袭和增殖，支持其在膀胱癌进展中的致癌作用。
结论
03
总之，研究人员证明了DIXDC1与DLAT相互作用以稳定DLAT蛋白水平并调节其脂酰化和寡聚化，从而促进膀胱癌细胞的增殖、转移和对铜死亡的耐受。这一机制见解深化了我们对DIXDC1致癌功能的理解，并表明靶向DIXDC1-DLAT轴可能通过抑制转移进展同时恢复对铜死亡的敏感性，从而带来双重治疗益处。总而言之，这些发现凸显了DIXDC1-DLAT轴是晚期BCa中一个极具前景的治疗脆弱点。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77435
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