寡进展博弈、再障合并破局、长生存接力，多学科专家为患者量身定制精准方案丨天印云诊直播回顾（5）

整理：Silas

审核：张剑雅教授、包大包

快速阅读指引：

病例1：EGFR突变，奥希替尼治疗后右肺孤立结节增大，后续手术OR放疗？是否要更换全身方案？

病例2：双原发肺腺癌（EGFR+ROS1），再生障碍性贫血治疗后，腺癌转化为鳞癌，多线靶向耐药脑/肝进展，PD-L1高表达，且看多学科如何制定治疗方案？

病例3：HER2突变，多线治疗后宗艾替尼短期有效，后续还能怎么办？有没有合适的临床试验？

点击文末【阅读原文】可观看直播回放，建议患者以线上视频实际专家讲述为主。

病情进展了，到底该听谁的？在传统的单学科诊疗模式下，患者往往要在不同科室间反复横跳，不仅挂号难、排队累，更面临着治疗方案碎片化的困境。

为了彻底打破这一壁垒，福建省关癌有家恤病基金会和与癌共舞论坛联合南京天印山医院，共同推出了线上公益多学科答疑公益项目。本次直播中，我们依然收集了三份典型病例，邀请了内科、放射科、放疗科等科室的专家团队，为患者提供云端诊疗答疑。

本期会诊专家：

病例一：

基本情况：

患者林某，女，66岁；

诊断：右肺腺癌，cT2aN3M1b IVA期；

既往史：冠心病，目前药物治疗，控制稳定；甲状腺术后(病理不详)；

ECOG：1分；

身高：152cm，体：55kg；BMI：23.81；

2024-1-9：胸部CT提示右肺占位，双肺多发结节，考虑转移；

2024-1-10：头颅MRI：右侧顶叶强化结节，脑转移可能；

2024-1-11：PET/CT：右肺中叶占位，考虑MT可能；右侧胸膜多发结节样高代谢影，考虑胸膜多发转移；双肺多发结节，考虑转移瘤；右锁骨上区、纵隔、双肺门及肝胃间隙淋巴结转移；右侧少量胸腔积液，考虑恶性胸水可能；头颅MRI所示右侧顶叶明显强化结节处，PET呈轻微代谢，警惕脑膜转移可能；

2024-1-11

2024-1-18：EBUS-TBNA；

病理：(7组淋巴结)浸润性腺癌，肺源性；

2024-1-25：基因检测：EGFR21突变；PD-L1阴性；

分期：cT2aN3M1b IVA期；

2024-1-31：开始服用奥希替尼治疗，持续至今；

2024-1-9

2024-3-30

2026-5：胸部CT提示右肺恶性肿瘤，右肺叶间裂小结节较前增大；

2026-7：胸部CT：两肺小结节，右肺叶间裂结节较大约1cm，对比2026-2增大；

2026-2-25

2026-5-30

2026-7-11

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患者诉求：

1、患者目前右肺小结节较前增大，后续如何处理？

2、现在的靶向药物治疗方案是否需要调整？

张肖肖教授（放疗科）：

针对该右肺腺癌晚期患者，其病情表现为右侧胸膜及肺内多发转移，并伴有锁骨上、纵隔、肺门及肝胃间隙淋巴结转移。从影像学评估来看，患者右肺叶间裂结节在5个月内由6mm增大至1cm，增幅约40%，整体疗效评价为疾病进展（PD）。但除该结节外，右肺中叶原发灶、纵隔淋巴结及右侧胸膜增厚等其余病灶均保持稳定。

针对右肺叶间裂结节的后续处理，我个人建议暂不进行局部干预。在全身转移较为广泛且该结节未引发严重局部症状、未明显影响患者生活质量的情况下，单纯的局部治疗对改善患者整体生存获益的意义有限。因此，当前的重点应转向全面评估全身状况。根据全面的评估结果，综合研判是否需要及时调整现有的全身治疗方案。

鹰版：

放疗科对于晚期肺癌患者的放疗介入时机是怎么考虑的？

张肖肖教授（放疗科）：

对于晚期患者，放疗的介入时机需要精准把握。当局部病灶明显影响患者生活质量时，放疗可以在适当的时机参与干预。而对于全身转移较广泛的患者，常规建议是进行全面评估。若评估显示病情整体稳定，针对原发灶或明显影响生活质量的转移灶，是可以考虑进行局部放疗的。

因此，我们建议进一步完善PET-CT等全身检查进行全面评估。在明确具体病情后，科学判断放疗的最佳介入时机。这不仅有助于进一步改善患者的生活质量，甚至可能为其带来生存获益。

鹰版：

患者脑膜转移的可能性多大？后续需做何种检查来排除或确诊脑膜转移？

吴建伟教授（放射科）：

针对患者的病情，患者于2024年1月确诊时已伴有多发转移，当时磁共振提示脑皮层区存在转移灶，经治疗后曾获得缓解。近期复查发现，其右肺斜裂胸膜处结节在2月、5月至7月期间呈逐渐增大趋势，结合既往病史，该结节怀疑为胸膜转移。关于是脑转移还是脑膜转移，从影像学来看，该结节位于脑皮层内，而非单纯附着于脑膜，我认为脑转移的诊断是明确的。

针对目前的病情进展，我认为下一步必须进行全面、精准的全身评估，以指导后续治疗。首先，建议完善全身PET-CT检查，以明确除胸膜外是否存在其他部位的复发或转移。需要特别强调的是，由于颅脑本身属于高代谢脏器，PET-CT在诊断颅脑转移时极易出现漏诊，因此必须补充3.0头颅磁共振平扫加增强检查。尽管患者今年2月份曾做过磁共振检查且未见异常，但距今已过去半年，复查具有充分的必要性。

通过上述全面评估，我们可以进一步观察胸膜病灶是否存在高代谢情况。若存在高代谢，则基本可确诊为胸膜转移瘤，一旦高度怀疑胸膜转移，是否需要穿刺活检或再次获取病理，将由临床医生综合研判。

曲文书教授（肿瘤内科）：

在探讨是否调整治疗方案之前，我们首先需要对患者进行一次全面的整体评估。虽然患者目前已经完成了一部分检查，仍有必要进一步完善。例如，建议复查颅脑磁共振，并在条件允许的情况下完善PET-CT，以重点排查其他部位（尤其是腹腔）是否存在转移病灶。

在完善上述全面评估后，如果结果显示仅仅是胸部CT提示的结节较前有所增大，而其他部位病灶保持相对稳定，我个人认为当前的靶向药物暂不需要调整。我们可以考虑在现有靶向治疗的基础上，联合化疗或其他系统药物治疗方案。至于具体的联合方式，临床上已有多种成熟的方案可供选择。

关于是否结合局部治疗，同样需要建立在全面评估的基础之上。目前暂不考虑对局部结节进行干预。现阶段应以巩固系统性药物治疗为主。在后续治疗过程中，如果患者出现了局部疼痛等症状，或者局部病灶呈现进一步增大的趋势，我们再考虑在继续系统治疗的基础上，联合局部治疗。

鹰版：

针对患者，有没有合适的临床试验供她参考？

陈映霞教授（临床试验机构）：

当前的首要任务是进行全面、精准的病情评估。我们必须明确除了该小结节的增大外，其余病灶是否依然保持稳定。若确认只有一个增大，不排除存在基因突变或通路抑制不足导致的病情波动。因此，除了完善PET-CT等影像学评估外，在条件允许的情况下，还可以进行基因层面的分子病理评估。

如果综合评估后确认疾病确实发生了实质性进展，我们需要积极规划后续治疗策略。一方面，可以考虑在现有奥希替尼治疗的基础上，联合化疗或抗血管生成药物等系统性治疗方案。另一方面，如果患者达到疾病进展（PD）的标准，我们也鼓励患者参加临床试验。但在参加临床试验前，首要要明确患者当前是否真的到了必须更换整体治疗方案的阶段。同时，参与临床试验有着严格的入组要求。

因此，我个人的总体建议是：第一步，通过全面评估来明确患者是否真的到了必须更换整体方案的阶段。在当前的病情下，患者很可能只需在奥希替尼的基础上增加一些治疗，就能有效延长疾病控制时间。在此基础上，可以持续保持对临床研究的关注，一旦患者满足相关试验的入组条件，随时可以将其作为优选方案加入治疗。

宋勇教授：

从目前的影像学资料来看，三次CT复查均提示右肺叶间裂结节呈持续增大趋势。针对家属关心的“病灶未来是否会自行稳定”的问题，我认为这种概率比较小。如果不采取进一步的干预措施或引入新的治疗方案，该病灶继续增大的可能性极大。因此，建议患者务必抓住当前的时间节点，尽快完善全面的影像学评估，包括头颅磁共振增强扫描以及全身PET-CT检查。

在完成全面评估后，后续的处理策略主要取决于检查结果，通常分为两种情况。第一种情况是“寡转移”：如果头颅未见新发转移，且全身其他部位病灶均保持稳定，仅右肺叶间裂结节孤立增大，这种情况处理相对简单。我建议继续保留奥希替尼治疗，同时在此基础上联合局部治疗（如放疗或消融）即可。第二种情况是“广泛进展”：如果颅脑或其他脏器出现新的高代谢病灶，说明病情进展较快。鉴于该结节经皮穿刺难度较大，建议前往具备导航技术或机器人支气管镜等先进设备的医院取病理标本进行冷冻活检。

获取标本后，我们需要解决两个核心问题：首先，通过病理看该结节是否为肿瘤进展；其次，也是至关重要的一点，对标本进行NGS基因检测，明确在靶向治疗两年多后，肿瘤到底发生了怎样的基因变化。只有明确了分子层面的变化，我们才能精准制定后续治疗方案。总之，我们绝不能被动等待，必须立即通过全面检查查明真相，为下一步治疗抢占先机。

医患对话

患者连线

家属：若后续头颅检查稳定，复查间隔是否仍以3个月为准，且若右肺间裂结节持续稳定在1cm，能否暂不做PET-CT而继续定期观察？

曲文书教授（肿瘤内科）：

针对该患者右肺结节从0.6cm增大至1cm的情况，尽管近期复查显示病灶基本稳定，但整体仍呈现出一定的进展趋势。因此，我建议当前的首要任务是尽快完善全面的整体评估，并结合最新的检查结果来综合研判后续的治疗策略。

关于后续的随访计划，复查间隔时间的设定必须与整体治疗方案的调整相挂钩。我们需要先明确当前病情是否需要调整治疗方案，以及具体该如何调整，在此基础上，才能科学、合理地制定后续的复查频率与随访要求。

病例二：

基本信息：

患者 常某，女，46岁；

诊断：右肺腺癌术后复发，IVB期(脑转移、肝转移)；

既往史：再生障碍性贫血(2024-4确诊)，已行造血干细胞移植术(2024-9)，目前病情稳定；

ECOG：1分；

身高：150cm，体重：54kg；BMI：24；

2024-5：胸部CT提示右肺上叶混合磨玻璃结节，右肺下叶实性结节；

PET/CT：右肺上叶及右肺下叶结节轻度代谢增高，考虑恶性可能；

2024-6-11：行右肺手术治疗，病理：

1、右上肺前段：腺癌(乳头+微乳头+腺泡亚型)，胸膜未见癌累及，支气管切端未见癌累及；

2、右下肺：腺癌(微乳头+复杂腺体+乳头+腺泡亚型)伴局灶肺泡腔内播散，脉管内见癌栓，胸膜未见癌累及；

右下肺腺癌免疫组化：CK7(+)，TTF-1(大部分+)，CK5/6(个别+)，P40(个别+)，P63(个别+)，ALK(D5F3)(-)，Ki-67(约30%+)，C-MET(2+)，NapsinA(-)；特殊染色：弹力纤维(-)；

2024-5

2024-7-10：基因检测

右肺上叶：EGFR21外显子L858R突变(丰度11.7%)；

右肺下叶：ROS1融合(EZR-ROS1,丰度10.2%)，RBM10移码突变(丰度6.9%)，TP53可变剪切突变(丰度5.97%)；

术后分期：pT1bNxM0；

2024-7：服用克唑替尼治疗；

2024-9-19：停克唑替尼，入仓行异基因造血干细胞移植术；

2025-3：CT示纵隔及肺门多发肿大淋巴结，支气管镜下右侧中间支气管粘膜浸润样改变，右下叶支气管局部管腔轻度狭窄变形；

右肺中叶开口处活检，病理:低分化鳞癌；

2025-3：基因检测：ROS1融合(EZR-ROS1，丰度4.6%)，TP53突变(丰度5%)；PD-L1TPS 70%，CPS 70；

2025-3-18：开始服用克唑替尼治疗，复查病灶有吸收；

2025-8：咳嗽伴咯血，气管镜:右主开口粘膜、右中间支气管粘膜隆起呈浸润样改变，右下叶支气管局部管腔狭窄变形；

右主支气管及右中叶活检病理：鳞癌，灶区伴腺样分化；

基因检测ROS1融合(丰度未知)，TP53突变(丰度16.08%)；

2025-9-5：调整方案恩曲替尼治疗；

2026-1：复查评估：脑内多发转移瘤，较大者位于左侧小脑半球；肝转移；

2026-1：调整方案：他雷替尼；后复查脑转移病灶较前有吸收；

2026-1-19

2026-1-19

2026-7：复查头颅MRI提示脑转移病灶较前增大，肝脏转移灶增大；

目前服用他雷替尼治疗(已7个月)；

2026-1-19

2026-7-14

时间轴：

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患者诉求：

再障异基因无关供者9/10造血干细胞移植患者，肺腺癌术后复发：

1、疾病复发后活检病理为鳞癌，先后口服克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼靶向治疗，现病情有进展，后续治疗方案如何选择？

2、患者PD-L1表达70%(高表达)，可否考虑化疗联合免疫检查点抑制剂治疗？

3、针对肝脏转移病灶，介入治疗是否为可行选择？

4、对于脑转移病灶，可以选择何种放疗技术？伽玛刀是否可选？

鹰版：

患者同时携带两个不同驱动基因的概率大吗，且后续出现的鳞癌究竟是腺癌转化而来的，还是本身即为腺鳞混合癌？

戚兰教授（病理科）：

从病理学角度来看，肺腺鳞癌的发生在临床上并非极其罕见。根据诊断标准，只有当肿瘤组织中腺癌和鳞癌两种成分的占比均达到或超过10%时，方可直接诊断为腺鳞癌；若其中某一种成分不足10%，则应以占优势的癌种为主进行诊断（例如本例气管活检结果即报告为鳞癌伴腺样分化）。此外，这两种成分往往具有不同的驱动基因突变，这解释了它们在生物学行为上的差异。

关于腺鳞癌的发生机制，目前主要存在两种可能。第一种是在肿瘤干细胞起源阶段，两种细胞类型便已同时存在，只是初始占比悬殊。在治疗过程中，对药物敏感的细胞被抑制，而另一个细胞则逐渐凸显出来。例如，初始诊断为腺癌的患者，在靶向治疗后可能转变为以鳞癌为主。第二种则肿瘤在药物等外界因素的选择压力下，在治疗过程中发生了病理类型的转化，文献报道这种治疗诱导的转化发生率大约在3%左右。

鹰版：

患者同时存在EGFR21突变和ROS1阳性，为什么医生优先针对ROS1阳性进行治疗？患者术后辅助治疗方案应如何选择？

江永中教授（胸外科）：

针对该患者右肺二处原发浸润性腺癌的情况，上、下肺病灶在治疗策略上存在差异。右上肺前段病灶为1公分左右的混合磨玻璃结节，即使病理提示为浸润性腺癌，行右上肺前段切除+淋巴结采用通常已足够；而右下肺病灶为1公分左右的实性病灶，不仅未进行淋巴结采样，且术后提示切缘阳性，同时伴有复杂腺体、气腔播散及脉管侵犯等多种高危因素。对于此类实性浸润性腺癌，临床规范治疗是：即使结节小于2公分，也应常规采样第10至第14组淋巴结进行术中快速冰冻病理检查。若淋巴结阴性，肺段切除即可；若淋巴结阳性，则需扩大为肺叶切除+淋巴管清扫。由于该患者下肺病灶切除范围不足（局部切除）且存在多种高危因素，临床医生出于对复发风险的担忧，选择优先针对下肺的高危病灶进行干预，而暂不处理上肺的EGFR阳性病灶。

在术后辅助治疗方面，临床遵循严格的分期治疗原则。对于IA期患者，无论是否有靶向药，原则上均不需要进行治疗，定期随访复查即可。对于IB期患者，若存在驱动基因阳性，可考虑使用靶向药物；若无驱动基因突变但伴有高危因素，可考虑辅助化疗，若无高危因素则同样以观察为主。而对于IIA、IIB及IIIA期（可手术）的患者，治疗原则为“有靶打靶”，即存在驱动基因突变者优先使用靶向药物；若无驱动基因突变，则需考虑化疗联合免疫治疗的综合方案。这就是目前术后辅助治疗的总体指导原则。

曲文书教授（肿瘤内科）：

对于存在驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，我们在临床上始终秉持“有靶打靶”的核心原则。在排除患者自身基础疾病等禁忌症的前提下，优先推荐分子靶向药物治疗主要基于以下四个维度的综合考量：

首先，靶向药物具有确切的疗效，能够抑制肿瘤进展。其次，相较于传统的化疗或化免联合方案，靶向治疗的毒副反应相较低，患者的耐受性更好。第三，靶向药物用药便捷，患者通常只需居家口服并定期门诊随访即可，大幅提升了生活质量。最后，在经济效价比方面，目前众多靶向药物已纳入国家医保目录，这不仅保障了患者的长期生存获益，也确保了治疗方案在经济上的可持续性。

综上所述，无论是从疗效、安全性、用药便利性还是经济可负担性来看，靶向治疗都处于患者及家属可接受且获益最大的范围内。

鹰版：

因靶向药引起的肝功能异常，您一般会给患者开具什么样的保肝方案？针对肝脏转移病灶，介入治疗是否为可行选择?

汪茂荣教授（普通疾病中心）：

针对该患者目前使用双环醇和益山复的保肝方案，我认为整体思路是准确且具有较强针对性的。在临床上处理化疗或靶向药物引起的肝损伤时，首要原则是明确肝损伤的临床分型（肝细胞损伤型、胆汁淤积型或混合型）。如果评估为肝细胞损伤型，以双环醇和磷脂酰胆碱通常能取得较好的疗效；若评估为胆汁淤积型，则应考虑加用S-腺苷蛋氨酸等利胆类药物，以促进胆酶下降。

在制定保肝方案的同时，我们必须首先做好鉴别诊断，明确当前的肝脏损伤究竟是靶向药物引起的药物性肝损伤（DILI），还是由于肿瘤肝转移进展所导致的继发性肝损。如果未能准确区分，单纯的保肝治疗效果往往不佳。

此外，对于转移性的肝脏病灶，很大程度上取决于对肺癌原发病灶的控制效果。当肝转移成为当前的主要矛盾时，若缺乏其他有效的全身治疗手段，我们可以考虑将介入治疗作为一个备选方案。同时，如果压迫胆管导致梗阻，还需及时采取针对性的解除梗阻治疗。

张肖肖教授（放疗科）：

关于患者目前的脑转移病灶情况，7月份的颅脑增强磁共振对比4月份的结果显示，除了小脑的原有转移灶外，双侧额叶又新增了部分小病灶。总体来看，患者颅内呈现多发转移且处于疾病进展状态。不过，目前颅内病灶较为微小，最大直径仅为5毫米。

针对这种多发病灶，在局部治疗方式的选择上需要综合考量。立体定向放疗（如伽马刀或射波刀）虽然精准度高、对周围正常脑组织损伤小，但对于该患者而言，由于病灶多发且体积过小，在实际定位时存在一定的技术困难。因此，全脑放疗可能是更为合适的选择，但其副作用相对略高。

此外，考虑到患者既往有再生障碍性贫血病史，虽然目前血常规已基本恢复正常，但在制定治疗方案时仍需充分评估其体力状态是否能够耐受。同时，由于7月份的核磁检查距今已过去一个多月，病情可能发生变化，我建议患者尽快复查一次颅脑增强核磁，以准确评估当前的颅内转移情况，进而制定最合理、安全的综合治疗方案。

宋勇教授：

该病例的复杂性不仅在于术后复发，更在于合并再生障碍性贫血，这极大限制了后续治疗的选择。结合病理特征与复发部位，当前进展大概率源于下肺病灶。目前已经将ROS1阳性肺癌进行慢病化管理，因此精准治疗至关重要。我建议在有条件的情况下对肝脏转移灶进行穿刺活检，并完善基因检测，以明确耐药机制，为后续科学治疗方案提供依据。

在全身系统性治疗方面，由于再障病史，患者对细胞毒药物和免疫治疗的耐受风险远高于常人。尽管其PD-L1表达高达70%，但免疫检查点抑制剂可能加重再障，若必须考虑，需与血液科医生充分评估风险与获益。因此，我个人的建议是：在继续他雷替尼全身治疗的基础上，优先对肺部病灶治疗，并结合立体定向放疗处理颅脑病灶。无论是化疗还是免疫治疗，对该患者而言均可能带来严重伤害，必须谨慎。

医患对话

患者连线

家属：患者脑子会不会同时有两个突变？

宋勇教授：

肿瘤细胞具有高度的异质性，这正是我坚持建议争取进行肝穿刺的原因。获取肝脏转移灶的标本对下一步治疗具有关键的指导意义：如果检测出新的旁路激活（如EGFR等），我们便找到了新的治疗突破口；如果出现ROS1的新发点突变，我们也有其他靶向药物或正在进行的新药临床研究可供选择。因此，明确分子病理、完善基因检测至关重要。

关于颅脑病灶的变化，我再补充一点：患者在治疗中病灶出现吸收，而在疾病进展后再次出现新发病灶，这属于肿瘤在治疗下的自然的过程，在临床上是完全可以理解的。

病例三：

基本信息：

患者 孙某，女，67岁；

诊断：右肺腺癌术后复发，IVB期；

既往史：高血压病史、高脂血症、甲状腺功能减退；

ECOG：1分；

身高：164cm，体重：48kg；BMI：17.8；

2015-3：胸部CT提示右肺中叶心膈角区不规则软组织密度影；

2015-3-10：右肺中叶切除+淋巴结清扫术；

术后病理：右肺中叶周围型中分化腺癌，肿块5x3.5x2cm，癌组织未侵及胸膜；支气管残端未见癌组织，支气管旁淋巴结均未见转移癌；

术后分期：pT2aN0M0，IB期；

基因检测：EGFR、ALK、ROS1均为阴性；

术后行培美曲塞联合卡铂化疗4周期，后定期复查；

2018-6：胸部CT示右肺下叶结节状密度增高影；PET-CT提示右肺下叶结节考虑肺癌可能；

2018-7：右肺下叶肺楔形切除术，切除部分膈肌；

术后病理：右肺下叶肺癌，考虑实体型腺癌，侵及胸膜；

2018-7：基因检测EGFR20突变(丰度0.18%)，HER220外显子插入突变(丰度45.57%)，TP53突变(丰度46.92%)；

2018-8：口服吉非替尼(伊瑞可)，持续2年；

2020-6：胸部CT示肺内结节较前增多，考虑病情进展，停用吉非替尼；

2020-8：调整为阿美替尼治疗；

2020-11-13：PET-CT示：右肺肺内及胸膜下多发高代谢转移灶；右侧胸腔积液，右侧肝缘及右侧膈肌多发高代谢灶，考虑转移；

2020-12-7：调整为安罗替尼(12mg)，同时启动全身化疗联合免疫治疗，先后使用白蛋白紫杉醇联合顺铂、卡瑞丽珠单抗治疗、培美曲塞等，免疫治疗共治疗15次(末次用药2021-11-19)；

放疗：2021-05-24至2021-07-16：行肺部病灶三维适形调强放疗(共30次)；

2020-11-13

2021-12-30：PET/CT：右肺手术区多发密度增高影伴索条影，代谢增高，右肺下野多发代谢增高影；右肺上叶胸膜下多发小结节影，代谢增高，考虑转移；右侧胸膜、肝周腹膜结节影，代谢增高，考虑转移；

2022-1-11：安罗替尼联合替吉奥40mg；

2022-1-26：肺部病灶穿刺活检+射频消融术(具体消融病灶不详)；

2022-3-17：安罗替尼联合替吉奥联合奥希替尼80mg治疗；

2022-4-24：因血小板低，且全植入鞘内镇痛泵手术，停用替吉奥，安罗替

尼和奥希替尼持续服用；

2022-9-6：再次联合替吉奥20mg，2/日；

2021-12-30

2023-1-20：因新冠，停用全部抗肿瘤药(安罗替尼、奥西替尼、替吉奥)；

2023-2-13：胸部CT提示病灶较前增大(影像资料缺失)，恢复服用安罗替尼、奥希替尼、替吉奥(不规律用药)，后又陆续停药；

2023-3-24：结合既往HER2突变，服用吡咯替尼；服用后症状改善，胸部CT评估病灶较前有吸收；

2023-5-25：调整方案：吡咯替尼联合安罗替尼(隔日口服8mg)；

2023-11：癌胚抗原CEA由37.84ng/ml升高至66.36ng/ml；胸部CT：右肺及胸膜下多发转移结节，部分较前增大；右侧胸腔及叶间裂积液，较前增多；

2023-12-12：调整方案：吡咯替尼+安罗替尼+奥希替尼；

2024-1-30：PET/CT：1.右肺多发高代谢结节灶，考虑肺恶性病变或转移灶；2.右侧胸膜、肝包膜、右侧膈肌多发转移灶；右侧第7、10肋骨转移；3.右侧第6-7肋间代谢增高，转移可能；

2024-3：调整方案：换用德曲妥珠单抗治疗，期间病情稳定，共使用24个周期(末次用药2025-10-30)；

2024-1-30

2025-11-17：PET/CT：右侧胸膜下多发高代谢结节，右侧锁骨区及肝门去多发高代谢淋巴结，发多骨转移；右侧胸腔积液，考虑复发及多发转移可能；

2025-11-24：调整方案：安罗替尼+奥希替尼+凯美纳；

2025-12：CEA持续增高，胸膜穿刺再次基因检测提示：ERBB2突变(丰度38.72%)；

2025-12：调整：吡咯替尼+安罗替尼+凯美纳；

2025-11-17

2026-3：癌胚抗原持续升高至201.7ng/ml；胸部CT：右肺病灶较前有所增大，胸腔积液增多；

2026-3-11：调整方案：赛沃替尼400mg/日+特罗凯150mg/日+安罗替尼8mg/隔日，后因出现高热停用赛沃替尼及特罗凯；期间CEA有下降；

2026-3-14

2026-5-12：CEA升高至173.50 ng/ml；

2026-5-22：安罗替尼联合他拉唑帕利0.5mg/日；

2026-6-20：胸部CT提示病灶较前进展，胸腔积液较前明显增多；CEA升高225.30ng/ml；

2026-7：胸水NGS：ERBB2Exon20插入突变(丰度40.34%)；

2026-7-8：停其他抗肿瘤药物，服用宗艾替尼每日60mg，7-18增加到120mg；

2026-8-7：调整治疗后，CEA较前下降至112.50ng/ml；

时间轴：

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患者诉求：

1、患者既往已接受多线抗肿瘤方案，目前正在宗艾替尼治疗过程中，CEA较前呈下降趋

势，若后续发生宗艾替尼耐药进展，治疗方案应当如何抉择?

2、有无可供选择的临床研究?

曲文书教授（肿瘤内科）：

该患者目前的总生存期（OS）已长达11年多，通过既往多种序贯治疗方案的实施，确实达到了显著延长生存期的治疗目的。在整个诊疗过程中，患者不仅接受了传统的化疗方案，还结合了相关靶点使用了TKI药物或泛靶点抗肿瘤药物。尽管单一药物的中位无进展生存期（PFS）长短不一，但整体方案的联合与序贯应用，为患者带来了长远的生存获益。

回顾整个治疗历程，受限于当时的医疗条件与药物研发进度，部分药物（如某些抗体偶联药物）尚未在临床普及或正处于研究阶段，因此早期的方案选择不可避免地存在一定的局限性。

此外，针对大家关注的替吉奥胶囊，虽然其在肺癌领域的应用相对较少，但并非没有临床依据。替吉奥在肺癌领域开展了相关探索。例如，有临床研究对比了替吉奥联合顺铂方案与紫杉醇联合顺铂（TP）方案，结果显示，替吉奥联合方案在中位OS（13.3个月对10.8个月）和中位PFS（9.1个月对8.2个月）上均展现出一定的生存获益，且骨髓抑制等毒副反应较传统TP方案有所减轻。

基于目前的临床证据，替吉奥在肺癌治疗中虽不作为首选的标准治疗方案，但在特定情况下仍可作为有效的用药选择。它主要适用于驱动基因阴性的患者，或者作为驱动基因阳性患者在TKI治疗耐药后的备选方案。

陈映霞教授（临床试验机构）：

针对该患者后续的抗肿瘤治疗，明确其发生的继发性基因改变是关键。对于此类靶点突变，耐药机制往往十分复杂：一方面，靶点激酶结构域可能发生特异性改变，影响前期药物的结合，导致耐药；另一方面，也可能出现旁路激活（如MET扩增）或HER3上调等。因此，若希望参与后续的临床研究，必须通过基因检测描绘出患者当前的基因谱。

鉴于患者目前的治疗方案依然有效，我建议现阶段密切追踪相关临床研究的动态。若未来疾病再次发生进展，患者可自行检索，或随时与我们联系，我们将通过专业渠道协助寻找正在开展的相关临床试验。对于这类患者而言，针对新靶点或药物结构改造的临床研究是争取更长生存获益的重要途径，希望患者及家属能持续关注并把握机会。

鹰版：

患者后续有放疗介入的可能性吗？

张肖肖教授（放疗科）：

针对该患者目前的病情，从放疗科的角度来看，他面临着极大的挑战。患者既往已接受过两次肺部手术，导致目前剩余的正常肺组织较小。此外，他之前已经接受过30次的肺部病灶三维适形调强放疗，尽管距今已有5年，周围正常组织虽能恢复部分耐受剂量，但已无法完全恢复到正常状态。

更为棘手的是，患者目前肺内病灶呈现多发状态，包括胸膜多发转移及肺内转移。在这种情况下，传统的普通光子放疗（即常规直线加速器）无法满足二次放疗的安全标准与要求。

针对这种困境，目前质子重离子技术提供了一个新的选择。该技术费用较为昂贵，但如果患者家庭条件允许，可以考虑前往相关中心进行专业评估，探讨利用这一高端放疗技术进行再程治疗的可行性。

宋勇教授：

该患者病史长达11年，经历了术后辅助化疗以及针对EGFR、HER2和抗血管生成等多种药物的治疗，整体疗效是非常成功的。

目前我们探讨的核心问题，实际上是一个“未雨绸缪”的预案。患者目前服用宗艾替尼的疗效不错，肿瘤标志物（CEA）也已下降。我认为影像学上的缓解是完全有可能的。然而，我们需要清醒地认识到，宗艾替尼在该患者身上能维持多长的无进展生存期（PFS）仍是未知的。因此，我们必须提前规划：如果未来某一天宗艾替尼发生耐药，我们该如何应对？

首先，一旦出现耐药进展，必须立即进行全面的全身评估，明确具体是哪些部位出现了问题。其次，必须在病理学上回答肿瘤究竟发生了怎样的变化。回顾病史，患者早期存在EGFR突变，后续仅检测到HER2突变，且既往使用T-DXd（德曲妥珠单抗）用了24周期，这充分说明HER2是该患者当前主要的驱动基因。但在宗艾替尼耐药后，肿瘤是否依然还在HER2这条通路上，目前尚不明确。因此，在疾病进展时，必须再次进行全面的基因检测。

医患对话

患者连线

家属：患者服用T-DXd（德曲妥珠单抗）耐药后，能否换药？

宋勇教授：

针对您提出的能否更换另一种HER2 ADC药物的问题，我的观点是肯定的。在临床实践中，患者在HER2 ADC治疗期间或之后，若中间穿插使用了TKI类药物，后续再换用另一种HER2 ADC进行再挑战是完全可行的。

患者连线

家属：患者早期曾检出EGFR突变，但近期检测未再发现该靶点，请问在这种情况下，继续针对EGFR的治疗是否依然有效？

宋勇教授：

针对患者早期存在EGFR突变经治疗后消失的情况，若疾病进展时穿刺标本未检测到EGFR突变，理论上针对该通路的TKI治疗可能失效。然而，考虑到肿瘤的异质性，单一穿刺标本无法完全代表所有进展病灶的真实状态。因此，在病情进展时，我们建议采取组织学与液体活检两个方法进行评估。一方面，检测进展组织中EGFR突变是否重新出现；另一方面，通过外周血液体活检捕捉不同转移灶释放的循环肿瘤DNA监督基因检测突变。可能出现“组织阴性、液体活检阳性”的情况，从而为是否重启EGFR通路治疗提供更全面的依据。

建议经过多学科团队（MDT）的充分讨论，并与患者及家属进行深入沟通。在当前以患者为中心的诊疗理念下，我们应重视患者报告结局（PROS），将患者的意愿和生活质量纳入决策考量。

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