破局新生，长程守护：伊尼妥单抗联合方案为53岁术后未经抗HER2辅助治疗、伴肝转移的HER2阳性乳腺癌患者实现超45个月PFS

*仅供医学专业人士阅读参考

伊尼妥单抗联合方案为既往未接受规范抗HER2辅助治疗的晚期复发HER2阳性乳腺癌患者带来显著临床获益

随着抗HER2靶向药物的不断迭代，HER2阳性乳腺癌患者的生存结局已发生显著改善。然而，在真实世界中，仍有部分患者因经济负担重、药物可及性受限、患者自身意愿或对靶向治疗认知不足等原因，在术后辅助治疗阶段未能接受标准的抗HER2靶向治疗，当疾病进展至晚期阶段时，面临较大的治疗挑战。伊尼妥单抗作为我国首个自主研发的Fc段优化型抗HER2单抗，通过氨基酸位点修饰显著增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，为这类人群提供了新的治疗选择。

面对术后未经抗HER2治疗、快速进展至肝转移的治疗困境，一线方案如何破局？本文特邀福建省肿瘤医院黄伟炜教授对福建省肿瘤医院王丽莉教授提供的一例典型病例进行深度点评，以期为临床诊疗带来新思路。

亮点抢先看

• 高危特征，快速进展：患者初诊时肿瘤组织CerbB-2（3+）、Ki67约30%+，术后腋窝淋巴结转移负荷重（5/29枚），属于高复发风险人群。术后辅助治疗未行抗HER2靶向治疗，短期内出现肝多发转移。

• 肝转移治疗挑战：肝脏是乳腺癌常见的转移部位之一，肝转移患者通常治疗难度大，预后差。本例患者肝右叶出现实性占位，影像学提示显示多发高代谢灶，肿瘤负荷大。

• 伊尼妥单抗联合方案，超45个月PFS获益：患者于2022年4月启动伊尼妥单抗联合吡咯替尼及长春瑞滨一线治疗，定期复查提示疗效持续好转，最佳疗效评价为PR，PFS超过45个月。治疗过程中出现I度白细胞低下及II级腹泻，安全性可控。

病例情况：术后复发伴高负荷肝转移，伊尼妥单抗联合方案一线治疗实现超45个月持续缓解

基本信息

女性，53岁，未绝经。2020年4月因“发现右乳肿物10天”于当地医院就诊。查体发现双颈部、双侧腋窝等处浅表淋巴结未触及肿大。右乳腺肿物，大小约3*2cm，质硬，移动度尚可，无表皮红肿疼痛。家族史无特殊。

既往治疗史

• 2020年5月，于全麻下行“右乳区段切除术+右乳癌改良根治术”。术后病理明确为乳腺浸润性导管癌，组织学分级II级，淋巴结转移情况为5/29。免疫组化（IHC）结果显示ER个别弱+，PR-，CerbB 3+，Ki67约30%+。

• 术后行“EC->T”方案化疗8周期，因经济困难，未接受抗HER2靶向治疗。化疗后口服他莫昔芬内分泌治疗至2022年4月28日。

• 2020年11月30日至2021年1月10日行术后辅助放疗：CTV1为右侧胸壁区，CTV2为右锁骨区，PTV1为CTV1外扩前后左右头脚0.5cm，予以PTV1（95%）照射DT：45Gy/25f/5w；PTV2为CTV2外扩前后左右头脚0.5cm，予以PTV2（95%）照射DT：50Gy/25f/5w。

影像学检查

• 2022年4月9日，患者复查腹部彩超提示肝右叶实性占位，性质待定，考虑转移可能。

• 转诊后PET-CT检查显示：肝脏多发高代谢灶，考虑肿瘤转移。

• 2022年4月22日行彩超引导下肝肿物快速组织活检，结合病史及免疫组化结果符合乳腺癌转移。影像学分期为右乳浸润性导管癌（pT2N2M0 IIIA期）综合治疗后肝多发转移IV期。

图1 PET-CT检查结果。肝实质内见多发放射性摄取增高灶，最大者位于右肝后叶，大小约3.8cm*3.2cm，SUVmax6.1

病理检查

IHC结果显示：ER（-），PR（-），CerbB-2（3+），Ki-67（40%+）。

治疗经过与疗效评估

• 一线治疗：2022年4月28日患者启动伊尼妥单抗联合吡咯替尼和长春瑞滨方案治疗。具体给药方案为伊尼妥单抗首剂8mg/kg，后续6mg/kg，ivgtt，每3周一次；吡咯替尼400mg，po，qd；长春瑞滨25mg/m2 ivggt qw。

• 疗效评估：2周期后定期复查，疗效评价为部分缓解（PR）。截至末次随访，患者PFS超过45个月，目前仍继续用药。

• 安全性评估：治疗过程中出现I度白细胞低下及II级腹泻，临床可控，患者耐受性良好。

图2 患者接受伊尼妥单抗治疗后疗效评估影像结果图

专家点评

本例患者为HER2阳性（CerbB-2 3+）乳腺癌，术后出现淋巴结转移，Ki67指数高（30%+），明确属于术后高复发风险人群。然而，受限于经济因素，患者在关键的辅助治疗阶段遗憾地未能接受抗HER2靶向治疗，这直接导致了术后约2年即肝转移，疾病迅速进展至晚期。

进入晚期一线治疗阶段后，对于此类既往未经抗HER2治疗、肿瘤负荷大且进展迅速的患者，方案的选择尤为关键。本例患者接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼及长春瑞滨一线治疗后，肝转移灶从初次接受治疗时的3.8cm×3.2cm持续缩小至1.1cm×0.6cm，最佳疗效评价达PR，PFS超过45个月且目前仍继续用药，充分证明了以伊尼妥单抗为基础的联合方案在此类高危疾病特征患者中的卓越疗效与长期生存获益，也为临床决策提供了重要参考。

从作用机制来看，伊尼妥单抗的Fab段与曲妥珠单抗一致，保留了等效的抗原结合活性和HER2信号通路阻断能力。其Fc段则通过两个氨基酸位点的优化修饰，使ADCC效应较曲妥珠单抗增强约11.1%，更有效地激活患者自身免疫系统杀伤肿瘤细胞[1]。在本方案中，伊尼妥单抗与吡咯替尼联合，前者在胞外发挥免疫介导的强效杀伤，后者作为小分子TKI可进入胞内不可逆地抑制HER2信号通路，两者形成“胞外+胞内”的双重强力阻断，协同发挥抗肿瘤效果。同时联合长春瑞滨化疗，快速降低肿瘤负荷，为长期控制疾病奠定了基础。

图3 伊尼妥单抗联合策略的作用机制

目前，伊尼妥单抗联合策略的临床价值得到了坚实循证的有力支持。随机对照、多中心、前瞻性III期HOPES研究显示，对于既往使用细胞毒药物治疗不超过3线的HER2阳性晚期乳腺癌患者，伊尼妥单抗联合化疗相比单用化疗，中位无进展生存期（mPFS）从14.0周显著延长至39.1周（HR=0.24）[2]。尤为重要的是，其一线治疗亚组分析结果更为亮眼，伊尼妥单抗联合方案的mPFS长达11.1个月，对照组仅为3.3个月，且优于HOPES研究总体人群试验组的9.1个月，提示更早线数使用抗HER2治疗有望为患者带来更大生存获益[3]。此外，内脏转移、肝转移患者接受伊尼妥单抗联合化疗的PFS获益也尤为突出，其中肝转移患者mPFS达10.1个月，远超对照组的1.9个月，进一步证实伊尼妥单抗联合方案在HER2阳性晚期乳腺癌，特别是高肿瘤负荷转移患者中的治疗价值。

在安全性方面，HOPES研究显示化疗基础上联合伊尼妥单抗未显著增加严重毒性：血液学毒性主要表现为中性粒细胞和白细胞减少，与单用化疗相比无统计学差异，且可逆可控；与伊尼妥单抗相关的输注反应多为轻度，主要发生在首次给药时，可完全消失，不影响后续药物使用；也未出现严重心脏毒性。基于HOPES研究的积极结果，伊尼妥单抗已于2020年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合化疗用于治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者，为国内HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

总的来说，本例患者术后因经济原因未能接受规范的抗HER2辅助治疗，导致短期内进展为高负荷肝转移；但进入晚期一线治疗后，以伊尼妥单抗为基础的联合方案仍成功逆转疾病进程，实现超过45个月的持续缓解，提示术后辅助治疗阶段遵循指南推荐、规范完成抗HER2治疗对于降低复发转移风险至关重要。而晚期一线治疗作为改善预后的关键窗口，以伊尼妥单抗为核心的联合策略仍可为患者争取长期生存，彰显了国产原研药物在乳腺癌精准治疗中的独特价值。

点评专家

黄伟炜 教授

• 福建省肿瘤医院乳腺内科主任医师

• 肿瘤学博士、硕士研究生导师

• 福建省医学会乳腺病学分会副主任委员

• 福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

• 福建省医师协会肿瘤内科医师分会常委

• 中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专委会常委

• 中国初级卫生保健基金会肿瘤免疫治疗公益基金专委会常委

• 长江学术带乳腺联盟YBCSG常委

• CSCO药物安全管理委员会委员

• 中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

病例提供专家

王丽莉 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）乳腺肿瘤内科副主任医师硕导

• 中国女医师协会乳腺专业委员会常委

• 中国老年肿瘤防治和临床研究管理专业委员会委员

• 福建省抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会常委

• 福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会常委兼秘书

• 福建省肿瘤质控乳腺癌专家组秘书

• 福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会秘书

• 长江学术带乳腺联盟(YBCSG)委员

• 福建省肿瘤医院乳腺癌MDT乳腺内科秘书

• 曾获2020年度乳腺癌青年医师病例交流赛总决赛冠军

参考文献：

[1]Jin N, et al. Inetetamab combined with pyrotinib and oral vinorelbine for patients with human epidermal growth factor receptor 2 positive advanced breast cancer: A single-arm phase 2 clinical trial. Cancer Pathog Ther. 2023;2(1):31-37.

[2]边莉, 等. 重组抗HER2人源化单克隆抗体联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌随机对照Ⅲ期临床研究 [J] . 中华医学杂志, 2020, 100(30) : 2351-2357.

[3]Wang T, et al. Efficacy and safety of inetetamab in combination with chemotherapy as first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: a subgroup analysis in the HOPES study. Transl Breast Cancer Res. 2022 Apr 30;3:15.

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