Nature | 星形胶质细胞化身抗原提呈细胞：脂滴代谢促进中枢自身免疫

撰文| S

多发性硬化（MS）是以中枢神经系统脱髓鞘为特征的自身免疫病，致病性Th17 CD4 + T细胞在病灶内的持续活化是疾病发生发展的核心。长期以来，树突状细胞、小胶质细胞、单核巨噬细胞被视作中枢内主要的专职抗原提呈细胞（APC），而星形胶质细胞，作为中枢数量最多的胶质细胞，虽有体外实验观察到炎症条件下可表达MHC‑II、吞噬髓鞘碎片，但体内环境下星形胶质细胞能否真正充当抗原提呈细胞、直接调控自身反应性T细胞应答，一直存在争议。

近日，布莱根妇女医院 的Francisco J. Quintana团队在Nature发表 题为Antigen presentation by CD40+MHC-II+astrocytes promotes CNS autoimmunity的 工作，在EAE小鼠模型与MS患者脑组织样本中解析了CD40+MHC‑II+星形胶质细胞的致病功能与分子机制，为理解中枢神经免疫互作带来了全新视角。

为捕捉体内星形胶质细胞与 CD4 + T细胞的物理相互作用，研究人员首先利用RABID‑seq狂犬病条形码测序技术。结果发现，EAE炎症高峰阶段，星形胶质细胞和CD4 + T细胞发生大量直接接触；和T细胞互作的星形胶质细胞显著上调Cd40、MHC‑II等抗原提呈相关基因。流式与免疫荧光进一步证实，CD40+MHC‑II+星形胶质细胞并不是一类固有的细胞谱系，而是炎症诱导产生的转录状态，富集在脊髓病灶血管周围，数量和CD4+T细胞浸润程度正相关。

为解析这群细胞的体内功能，研究人员利用星形胶质特异性慢病毒递送 CRISPR‑Cas9，分别敲除星形胶质细胞Cd40与MHC‑II编码基因H2‑ab1。结果显示，星形胶质细胞缺失CD40或MHC‑II后，EAE临床症状显著缓解，脊髓脱髓鞘减轻，中枢内MOG抗原特异性CD4 + T细胞减少，Th17/Treg比值下降，致病性GM‑CSF + 、IFN‑γ + Th17细胞的数量明显降低，而脾脏的T细胞应答不受影响，提示星形胶质细胞主要在中枢病灶局部重激活自身反应性T细胞。

研究进一步采用 uLIPSTIC系统，在活体小鼠中直接标记和星形胶质细胞发生直接接触的CD4 + T细胞。 结果发现， 被星形胶质细胞直接接触的CD4 + T细胞，相比整体CD4 + T细胞库，显著富集致病性Th17表型，说明星形胶质细胞的直接接触，能够稳定 并 放大Th17的致病表型，体外共培养体系也 发现 炎症预处理的星形胶质细胞可以吞噬髓鞘抗原，激活MOG特异性2D2 CD4 + T细胞， 而 该过程依赖MHC‑II与CD40信号。

为了进一步研究 T细胞表面CD40L激活星形胶质细胞CD40之后下游触发的分子事件 ，研究人员 巧妙运用CD40‑BioID2体内邻近蛋白组学，在EAE小鼠体内捕获星形胶质CD40受体激活时招募的胞内蛋白，结合AlphaFold‑Multimer蛋白互作预测，发现脂滴外壳蛋白PLIN4 是关键下游效应分子。oLIPSTIC实验也证明 ， 被T细胞CD40L直接激活CD40的星形胶质细胞，胞内脂滴（LD）含量显著升高。CD40信号促使PLIN4发生去磷酸化，进而促进PLIN4阳性脂滴在星形胶质细胞内大量积累。

借助 CD40‑BioID2体内邻近蛋白质组学、AlphaFold‑Multimer蛋白互作预测、oLIPSTIC细胞互作标记 等技术，研究人员揭示了一条代谢 ‑免疫偶联的信号轴：CD40驱动PLIN4依赖的脂滴生成，脂滴上富集ACLY（ATP柠檬酸裂解酶），产生乙酰‑CoA，介导NF‑κB p65蛋白K310位点乙酰化，增强NF‑κB转录活性，上调MHC‑II抗原提呈与Il6、Il23a等Th17极化细胞因子。当星形胶质细胞特异性敲除Plin4，脂滴积累被抑制，p65乙酰化水平下降，抗原提呈功能受损，EAE 疾病得到改善 。

最后，研究回到人类 MS临床样本，对单核RNA‑seq数据集重新分析，结合人脑组织免疫组化染色。结果证实，MS慢性活动性病灶中，确实存在CD40 + MHC‑II + LD + 星形胶质细胞，该类细胞在对照脑组织中几乎检测不到，小鼠EAE的分子特征在人MS病灶中得到复现，提示该通路具备临床相关性。

总的来说，这项工作回应了领域内长久的疑问：非造血来源的星形胶质细胞不仅仅是被动的旁观者，它可以作为非专职抗原提呈细胞参与中枢自身免疫。T细胞和星形胶质细胞相互作用形成了前馈炎症环路：浸润T细胞通过CD40L激活星形胶质细胞，诱导脂滴代谢重编程， 后者反过 来又进一步放大致病性Th17应答，持续维持病灶局部炎症。 当然， 本研究仍存在 一定的 局限：体内ACLY抑制剂干预尚未开展，人组织层面仅为相关性证据；星形胶质细胞同时也存在免疫抑制亚群，细胞异质性仍有待挖掘。 总体而言，该研究揭示了星形胶质脂滴在神经自身免疫中的全新功能，也为多发性硬化等中枢自身免疫病提供了潜在的新干预靶点。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10860-6

制版人： 十一

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