J Pharm Anal（1区，IF=11.2）｜锁定心肌再灌注炎症：鸢尾黄素靶向OXCT1，重塑巨噬细胞酮体代谢并抑制IFN-I！（复旦中山葛均波院士团队）

2026年9月1日，复旦大学附属中山医院、上海市心血管病研究所葛均波院士、‌张峰、曹嘉添团队与中国科学技术大学附属第一医院Ji’e Yang团队等，在Journal of Pharmaceutical Analysis（JPA，中科院1区，期刊官网显示影响因子为11.2）发表题为“Tectorigenin reprograms macrophages through targeting OXCT1-mediated ketone metabolism to suppress IFN-I signaling and ameliorate myocardial ischemia-reperfusion injury”的研究论文。Rong Huang、Jian Zhang 和 Jiayu Liang 为共同第一作者，Jiatian Cao、Ji’e Yang 和 Feng Zhang 为共同通讯作者。该论文于2026年3月5日投稿，2026年8月31日修回并于同日接收。

该研究聚焦心肌缺血/再灌注（I/R）后的巨噬细胞炎症反应，系统揭示了天然异黄酮成分鸢尾黄素（tectorigenin，TEC）的心肌保护机制。研究发现，TEC可直接结合酮体分解代谢关键酶3-氧代酸辅酶A转移酶1（OXCT1）的TRP413位点，促进OXCT1经溶酶体途径降解，从而提高巨噬细胞内酮体水平。升高的β-羟基丁酸和乙酰乙酸可降低活性氧生成、增强 Bhlhe41 mRNA稳定性，并通过BHLHE41抑制 Ifih1 转录，阻断MDA5-TBK1-IRF3介导的I型干扰素信号。髓系细胞特异性敲除 Oxct1 能够重现TEC的保护效应，且敲除后TEC不再产生额外保护作用，进一步验证了OXCT1是其发挥作用的关键靶点。

▶获取原文PDF文件，请关注本公众号，并在后台私信留言“20260902”，可自助获取！！！

☛或请关注本公众号“代谢与整合生物学”，然后点击下方链接，自动跳转下载页面：

代谢与整合生物学微信公众号-20260902.pdf

【摘 要】

心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤仍是急性心肌梗死治疗中尚未解决的关键难题。再灌注后，巨噬细胞发生代谢和功能重编程，由此驱动的炎症反应可进一步加重心肌损伤。

本研究发现，射干来源的活性成分鸢尾黄素（tectorigenin，TEC）可通过靶向巨噬细胞介导的炎症反应，对心肌I/R损伤产生显著保护作用。TEC能够明显改善心功能、缩小心肌梗死面积并抑制心肌细胞凋亡。RNA测序（RNA sequencing，RNA-seq）结果显示，I型干扰素（type I interferon，IFN-I）信号通路是TEC发挥作用的关键靶点。

机制研究表明，TEC可降低巨噬细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，并上调转录抑制因子碱性螺旋-环-螺旋家族成员e41（basic helix-loop-helix family member e41，BHLHE41）。随后，BHLHE41抑制细胞质RNA传感器黑色素瘤分化相关蛋白5（melanoma differentiation-associated protein 5，MDA5，由 Ifih1 编码）的表达，阻断其下游TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的激活，从而减少IFN-β产生。

此外，多种相互独立的验证方法共同表明，酮体代谢关键酶3-氧代酸辅酶A转移酶1（3-oxoacid CoA-transferase 1，OXCT1）是TEC的直接作用靶点，其中TRP413是关键结合残基。TEC与OXCT1结合后，可促进OXCT1经溶酶体途径降解，提高细胞内酮体水平。升高的酮体进一步增强 Bhlhe41 信使RNA（messenger RNA，mRNA）的稳定性，并抑制MDA5依赖的IFN-I信号。补充外源性酮体可以模拟上述作用，而敲低 Oxct1 或 Bhlhe41 则进一步证实了二者在调控巨噬细胞活化中的关键作用。

综上，本研究揭示了一条调控I/R损伤期间IFN-I驱动型炎症反应的新型巨噬细胞OXCT1-BHLHE41-MDA5轴，提示TEC具有潜在的治疗开发价值，并表明酮体代谢可能成为心肌保护的新靶点。

01

研究背景及科学问题

急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）治疗的首要目标是尽快恢复冠状动脉血流，从而限制梗死范围扩大并改善临床结局。然而，再灌注虽然有助于挽救缺血心肌，却也可能直接造成组织损伤。心肌缺血/再灌注损伤会增加心肌梗死患者的发病和死亡风险，并削弱再灌注治疗带来的整体临床获益。近年来，人们对心肌I/R损伤病理过程及分子机制的认识仍在不断深化。

越来越多的证据表明，免疫反应是心肌I/R损伤过程中不可或缺的核心调节因素。在缺氧和复氧过程中，受损心肌可迅速激活并募集先天性和适应性免疫细胞。Toll样受体、维甲酸诱导基因I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-I）样受体等模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）以及补体系统的激活，可促进促炎介质产生，进而驱动早期炎症反应和后期病理性心肌重构。因此，在适当的治疗时间窗内调控免疫反应，可能有效减轻I/R损伤。巨噬细胞同时参与心肌梗死后的损伤与修复过程。由于巨噬细胞数量丰富且具有较强的表型可塑性，因此是减轻心肌损伤的重要潜在治疗靶点。

再灌注可加速C-C基序趋化因子受体2阳性（CCR2⁺）巨噬细胞向心肌梗死后的受损心肌募集。这些细胞通常在I/R后24小时内出现，于约第3天达到峰值，并在第7～14天逐渐减少。随着研究不断深入，巨噬细胞代谢重编程与免疫功能之间的协调关系正日益受到关注。心肌梗死期间急性动员的炎症性单核细胞及其分化形成的CCR2⁺巨噬细胞主要依赖糖酵解供能。

炎症性CCR2⁺巨噬细胞还表现出三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）和氧化磷酸化受损，由此导致可调控细胞行为的TCA循环代谢物积累。例如，琥珀酸和衣康酸可分别产生促炎和抗炎作用；富马酸也被证明能够调节巨噬细胞中白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和IFN-I等细胞因子的产生。

不过，目前针对酮体代谢如何调控巨噬细胞极化的系统研究仍然较少。酮体主要包括β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate，β-HB）、乙酰乙酸（acetoacetate，AcAc）和丙酮，其中β-HB约占循环酮体总量的70%。β-HB可通过修饰信号转导及转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）抑制M1型巨噬细胞极化。β-HB预处理还可通过沉默信息调节因子1（sirtuin 1，SIRT1）-叉头框蛋白O3（forkhead box O3，FOXO3）信号通路减轻肺泡巨噬细胞焦亡，从而缓解肺I/R损伤。

酮体代谢也是心脏生理活动的重要组成部分。再灌注期间抑制脂肪酸氧化并促进葡萄糖氧化，可提高心肌能量利用效率并促进心功能恢复。此外，酮体能够促进糖酵解与葡萄糖氧化之间的偶联，提高再灌注期间的心肌氧利用效率。长期提高循环酮体水平还可以抑制心力衰竭进展，这一作用至少部分归因于β-HB本身具有的抗炎特性。上述研究说明，酮体代谢可能是巨噬细胞功能的重要上游调节因素，靶向这一代谢过程或可通过调控巨噬细胞减轻心肌I/R损伤。

天然产物因具有多样的生物活性和相对良好的安全性，长期以来一直是心血管药物的重要来源。鸢尾黄素是一种来源于射干（Belamcanda chinensis）的异黄酮类成分，具有抗炎、抗增殖及改善血管内皮功能等作用。既往研究显示，TEC可减轻干扰素-γ（IFN-γ）/脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的RAW264.7细胞炎症反应，还可调节腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路，改善糖尿病心肌病小鼠的心功能障碍。

然而，目前尚无研究明确报道TEC能否改善心肌I/R损伤。基于TEC的抗炎作用，研究人员推测，TEC可能通过调控I/R后心肌组织中的炎症反应减轻心肌损伤。为明确TEC在心肌I/R损伤中的功能，研究人员建立了标准小鼠心肌I/R模型，分别给予生理盐水或TEC干预，并结合体外细胞实验分析其潜在药理靶点和作用机制。

02

重要发现及亮点

鸢尾黄素改善心肌功能并减轻I/R诱导的心肌细胞凋亡

TEC是射干中的活性成分之一，其化学结构见图1A。为评价TEC在心肌梗死血运重建过程中的心肌保护作用，研究人员将小鼠随机分为假手术组和心肌I/R手术组，并设置12.5、25和50 mg/kg三个TEC剂量。通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测循环乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）和心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平。结果显示，50 mg/kg TEC对上述心肌损伤标志物升高的抑制作用最明显，因此后续动物实验均采用该剂量。

术后第3天的超声心动图显示，与假手术组相比，I/R组小鼠的左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS）均显著下降，而TEC治疗能够明显改善这两项指标。术后第3天进行TTC-Evans Blue双重染色发现，尽管各组危险区面积相近，但TEC组梗死面积/危险区面积（IA/AAR）比值显著低于I/R对照组。

术后第7天的Masson和天狼星红染色显示，与I/R组相比，TEC可减少心肌胶原沉积和纤维化面积。术后第3天左心室组织TUNEL染色显示，TEC组的TUNEL阳性细胞核明显少于I/R对照组。与此同时，TEC组左心室组织中的凋亡相关蛋白cleaved caspase-3和BAX表达显著降低。上述结果表明，TEC能够改善I/R导致的心功能受损，并减轻过度的心肌细胞凋亡。

图1：鸢尾黄素（TEC）治疗减轻心肌缺血/再灌注（I/R）损伤。（A）TEC的化学结构式。（B、C）不同干预组心脏收缩功能的超声心动图分析：具有代表性的左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS）超声心动图（B）；I/R或假手术后第3天，生理盐水或TEC（50 mg/kg）处理小鼠LVEF和LVFS的统计学定量结果（C）（n=7～18）。（D、E）采用2,3,5-三苯基氯化四氮唑（TTC）-Evans Blue双重染色评价心肌梗死面积：缺血心肌的代表性染色图像（D）；I/R后第3天小鼠左心室危险区（AAR）和梗死区（IA）所占比例的定量分析（E）（n=6）。（F、G）采用组织学染色检测梗死后心肌纤维化：心脏组织切片Masson染色和天狼星红染色的代表性全景及高倍图像（F）；I/R后第7天小鼠左心室纤维化面积比例的统计分析（G）（n=4）。（H、I）采用免疫荧光染色检测心肌细胞凋亡：脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记（TUNEL，绿色）和4′,6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI，蓝色）共染心肌组织的代表性共聚焦图像（H）；I/R或假手术后第3天，生理盐水或TEC处理小鼠心肌细胞凋亡比例的定量统计结果（I）（n=4）。（J、K）采用Western blot验证凋亡相关蛋白表达：心肌组织裂解物中B细胞淋巴瘤2相关X蛋白（BAX）和cleaved caspase-3的代表性免疫印迹图像（J）；I/R或假手术后第3天，生理盐水或TEC处理小鼠心脏中BAX和cleaved caspase-3表达的定量统计分析（K）（n=6）。所有图表数据均以均值±均值标准误（SEM）表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；ns表示差异无统计学意义。

TEC以巨噬细胞依赖的方式减轻心肌炎症和损伤

心脏切片苏木精-伊红（H&E）染色显示，TEC显著减少了I/R后心肌受损区域内浸润的炎症免疫细胞。I/R后第3天，对左心室免疫细胞进行流式细胞术分析发现，与I/R对照组相比，TEC显著减少了CD45⁺总白细胞、Ly6C⁺单核细胞以及单核细胞来源巨噬细胞的数量，但两组心肌中性粒细胞浸润水平的差异无统计学意义。

进一步的亚群分析显示，TEC组F4/80⁺CD206⁻促炎型巨噬细胞浸润减少，而F4/80⁺CD206⁺修复型巨噬细胞比例增加。ELISA结果还显示，TEC组小鼠血清IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均显著低于I/R组。

为判断TEC的保护作用是否依赖巨噬细胞，研究人员皮下注射氯膦酸二钠脂质体（clodronate liposomes，CLO）清除巨噬细胞。流式细胞术结果显示，与I/R对照组相比，CLO使骨髓巨噬细胞和左心室巨噬细胞分别减少33.5%和22.3%。TEC联合CLO组的巨噬细胞清除程度与CLO单独处理组相近。

在巨噬细胞被清除后，TEC不能再显著改善LVEF和LVFS。TTC-Evans Blue染色显示，CLO组与CLO联合TEC组之间的AAR/LV及IA/AAR比值均无显著差异。Masson和天狼星红染色显示，两组胶原阳性纤维化面积比例无显著差异；TUNEL阳性细胞核比例以及cleaved caspase-3和BAX蛋白水平同样未出现明显变化。这些结果表明，TEC的抗炎和心肌保护作用在很大程度上依赖巨噬细胞。

图2：鸢尾黄素（TEC）减轻缺血/再灌注（I/R）后的巨噬细胞介导性炎症反应。（A）假手术或I/R后第3天，生理盐水或TEC处理小鼠心脏切片H&E染色的代表性组织病理学图像。（B）I/R后第3天，对左心室中的CD45⁺细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞抗原6复合物C位点阳性（Ly6C⁺）单核细胞进行定量分析（n=6）。（C、D）I/R小鼠心肌免疫细胞的免疫荧光染色：心脏组织切片中CD45、淋巴细胞抗原6复合物G位点（Ly6G）、Ly6C和CD68（绿色）的代表性图像（C）；I/R后第3天小鼠左心室中上述免疫细胞标志物阳性染色面积的定量统计结果（D）（n=5）。（E）生理盐水或TEC处理的I/R小鼠中，左心室CD45⁺细胞内促炎型巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺Ly6G⁻Ly6C⁺F4/80⁺CD206⁻）和修复型巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺Ly6G⁻Ly6C⁺F4/80⁺CD206⁺）的比例（n=6）。（F）采用氯膦酸二钠脂质体（CLO）清除巨噬细胞，以评价TEC是否仍能发挥心肌保护作用的实验示意图。小鼠皮下注射35 μg/g CLO，分别于手术前24小时和手术后24小时各给药1次。（G）不同组I/R小鼠骨髓和左心室中CD11b/F4/80细胞的代表性流式细胞术图，包括I/R组、I/R+CLO组和I/R+CLO+TEC组。（H、I）不同干预组心脏收缩功能的超声心动图分析：具有代表性的LVEF和LVFS超声心动图（H）；I/R后第3天，CLO或CLO+TEC处理小鼠LVEF和LVFS的统计学定量结果（I）（n=6）。（J、K）采用TTC-Evans Blue双重染色评价心肌梗死面积：缺血心肌的代表性染色图像（J）；I/R后第3天，CLO或CLO+TEC处理小鼠左心室AAR和IA所占比例的定量分析（K）（n=5）。（L、M）采用组织学染色检测梗死后心肌纤维化：心脏组织切片Masson染色和天狼星红染色的代表性全景及高倍图像（L）；I/R后第7天，CLO或CLO+TEC处理小鼠左心室纤维化面积比例的统计分析（M）（n=4）。（N、O）采用免疫荧光染色检测心肌细胞凋亡：TUNEL（绿色）和DAPI（蓝色）共染心肌组织的代表性共聚焦图像（N）；I/R后第3天，CLO或CLO+TEC处理小鼠心肌细胞凋亡比例的定量统计结果（O）（n=3）。（P、Q）采用Western blot验证凋亡相关蛋白表达：心肌组织裂解物中BAX和cleaved caspase-3的代表性免疫印迹图像（P）；I/R后第3天，CLO或CLO+TEC处理小鼠心脏中BAX和cleaved caspase-3表达的定量统计分析（Q）（n=4）。所有图表数据均以均值±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；ns表示差异无统计学意义。

TEC抑制巨噬细胞RNA感知通路、IFN-I和ROS产生并保护心肌细胞

为解析TEC改善I/R损伤的机制，研究人员从接受生理盐水或TEC处理的I/R小鼠左心室中分选CD45⁺细胞，并进行RNA-seq分析。基因本体（Gene Ontology，GO）富集结果显示，IFN-I通路，尤其是IFN-β依赖的信号通路，是两组之间差异最显著的免疫通路。

CCK-8实验显示，浓度不超过60 μM的TEC不影响RAW264.7细胞活力，因此后续体外实验选择20和40 μM TEC。研究人员分别使用双链RNA（dsRNA）和双链DNA（dsDNA）刺激骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs），诱导IFN-I产生。TEC预处理可剂量依赖性降低双链RNA类似物聚肌胞苷酸［poly(I)］刺激后BMDMs中的 Cxcl10 和 Ifnb1 mRNA水平，但对双链DNA类似物poly(dA)刺激引起的反应没有明显抑制作用。这提示TEC主要通过调控巨噬细胞的细胞质RNA感知通路影响IFN-β释放。

poly(I)刺激显著提高RAW264.7细胞内总ROS和线粒体ROS（mtROS）水平，而20或40 μM TEC均可明显抑制ROS及mtROS产生。Western blot进一步显示，两种浓度的TEC均能抑制poly(I)诱导的MDA5表达，以及TBK1和IRF3磷酸化。

在BMDMs与成年小鼠原代心肌细胞共培养体系中，poly(I)刺激使心肌细胞cleaved caspase-3和BAX水平显著升高，提示心肌细胞凋亡增加；TEC预处理则可逆转上述变化，表明TEC能够减轻poly(I)诱导的心肌细胞凋亡。

图3：鸢尾黄素（TEC）抑制巨噬细胞细胞质RNA感知通路的激活及I型干扰素（IFN-I）反应。（A）I/R后第3天，从生理盐水或TEC处理小鼠左心室中分选CD45⁺细胞并进行RNA测序（RNA-seq）的实验流程示意图。（B）生理盐水组与TEC组差异表达基因的GO富集分析，突出显示主要功能通路。（C）采用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）检测0、10、20、40、60、80、100、120、140和160 μM TEC处理后RAW264.7细胞的活力。（D、E）检测TEC对聚肌胞苷酸［poly(I)］诱导的BMDMs下游炎症基因表达的调控作用：BMDMs经二甲基亚砜（DMSO）或20、40 μM TEC预处理5小时后，再以10 μg/mL poly(I)刺激24小时，检测 Cxcl10（D）和 Ifnb1（E）mRNA水平（n=6～9）。（F、G）检测TEC对poly(dA)诱导的BMDMs炎症性转录反应的调控作用：BMDMs经DMSO或20、40 μM TEC预处理5小时后，再以10 μg/mL poly(dA)刺激24小时，检测 Cxcl10（F）和 Ifnb1（G）mRNA水平（n=6～9）。（H、I）采用流式细胞术检测细胞总ROS水平：ROS荧光强度的代表性叠加直方图（H）；DMSO、poly(I)或TEC处理RAW264.7细胞中ROS平均荧光强度（MFI）的定量统计分析（I）（n=6）。（J、K）采用线粒体超氧化物（MitoSOX）荧光染色检测线粒体超氧化物水平：MitoSOX染色RAW264.7细胞的代表性共聚焦图像（J）；DMSO、poly(I)或TEC处理细胞中线粒体超氧化物荧光强度的定量统计分析（K）（n=6）。（L、M）Western blot检测BMDMs中的MDA5、磷酸化TBK1（p-TBK1）/TBK1和磷酸化IRF3（p-IRF3）/IRF3：目标蛋白的代表性免疫印迹图像（L）；BMDMs经20或40 μM TEC预处理5小时后，再以10 μg/mL poly(I)刺激24小时，各蛋白相对表达水平的定量统计分析（M）（n=6）。（N）BMDMs与成年小鼠原代心肌细胞共培养实验流程示意图。（O、P）Western blot检测共培养心肌细胞中的凋亡相关蛋白：心肌细胞裂解物中BAX和cleaved caspase-3的代表性免疫印迹图像（O）；与TEC预处理BMDMs共培养的成年小鼠原代心肌细胞中BAX和cleaved caspase-3的定量统计分析（P）（n=6）。所有图表数据均以均值±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；ns表示差异无统计学意义。MACs：磁激活细胞分选；rRNA：核糖体RNA；FITC：异硫氰酸荧光素；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；BMMs：骨髓单个核细胞。

TEC通过上调BHLHE41抑制IFIH1转录和IFN-I产生

为明确TEC如何下调细胞质RNA感知通路并减少IFN-I产生，研究人员对poly(I)刺激前接受DMSO或TEC预处理的BMDMs进行了RNA-seq。热图和火山图显示，TEC组 Ifnb1 显著下调，而 Bhlhe41 显著上调。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）和GO富集分析进一步证实，TEC显著抑制巨噬细胞中的IFN-β信号。

BHLHE41是一种转录抑制因子，也是单核细胞来源巨噬细胞的重要调节蛋白。免疫荧光染色显示，TEC处理的I/R小鼠心脏巨噬细胞中BHLHE41表达明显升高。qPCR和Western blot结果进一步证实，TEC显著提高poly(I)刺激BMDMs中的 Bhlhe41 mRNA和BHLHE41蛋白水平。

为判断BHLHE41是否通过抑制 IFIH1 转录负向调控MDA5依赖的RNA感知通路，研究人员采用电穿孔法将 Bhlhe41 siRNA转染至RAW264.7细胞。敲低 Bhlhe41 后，poly(I)诱导的MDA5蛋白表达以及TBK1、IRF3磷酸化均显著增强，Ifnb1 和 Cxcl10 mRNA水平也明显升高。

挽救实验显示，TEC预处理能够降低MDA5表达、TBK1/IRF3磷酸化以及 Ifnb1 和 Cxcl10 mRNA水平。双荧光素酶报告实验进一步表明，过表达BHLHE41可显著抑制 IFIH1 启动子驱动的荧光素酶活性，但对下游细胞因子 CXCL10 和 IFNB1 启动子活性没有显著影响，说明BHLHE41在该过程中主要特异性抑制 IFIH1 转录。上述结果表明，TEC通过上调转录抑制因子BHLHE41，抑制MDA5依赖的RNA感知和IFN-I信号。

图4：鸢尾黄素（TEC）上调碱性螺旋-环-螺旋家族成员e41（BHLHE41），抑制干扰素诱导的解旋酶C结构域蛋白1（IFIH1）的转录，并负向调控巨噬细胞中IFN-β的产生。（A）TEC处理或未处理的poly(I)刺激BMDMs中差异表达基因（DEGs）的热图。（B）显著差异表达基因的火山图，筛选标准为|倍数变化|>2、错误发现率（FDR）<0.05。（C）富集程度最高的GO条目。（D）GSEA显示，细胞对IFN-β反应通路的标准化富集分数（NES）为−2.9（FDR<0.001，P<0.001）。（E、F）小鼠心肌I/R损伤后BHLHE41与巨噬细胞标志物CD68的双重免疫荧光共染：心脏切片中BHLHE41（红色）和CD68（绿色）的代表性荧光共定位图像（E）；生理盐水或TEC处理的I/R小鼠心脏切片中BHLHE41⁺CD68⁺双阳性细胞比例的统计学定量结果（F）（n=3）。（G）接受或未接受TEC及poly(I)处理的BMDMs中 Bhlhe41 mRNA水平。（H、I）Western blot检测TEC和poly(I)对BMDMs中BHLHE41蛋白表达的调控作用：BHLHE41的代表性免疫印迹图像（H）；接受或未接受TEC及poly(I)处理的BMDMs中BHLHE41蛋白表达水平的定量统计分析（I）（n=6）。（J、K）Western blot验证敲低 Bhlhe41 对poly(I)激活的MDA5信号通路的影响：RAW264.7细胞中MDA5、p-TBK1/TBK1和p-IRF3/IRF3的代表性免疫印迹图像（J）；转染阴性对照siRNA（si-NC）或si-Bhlhe41，并接受或未接受10 μg/mL poly(I)刺激24小时后，各蛋白相对表达水平的定量统计分析（K）（n=4～6）。（L）转染si-NC或si-Bhlhe41的RAW264.7细胞经TEC预处理或未处理，再接受或不接受10 μg/mL poly(I)刺激24小时后，Cxcl10 和 Ifnb1 mRNA水平（n=6）。（M、N）Western blot验证敲低 Bhlhe41 后TEC对MDA5通路的调控作用：RAW264.7细胞中MDA5、p-TBK1/TBK1和p-IRF3/IRF3的代表性免疫印迹图像（M）；细胞转染si-NC或si-Bhlhe41，经TEC预处理或未处理后，再以10 μg/mL poly(I)刺激24小时，各蛋白相对表达水平的定量统计分析（N）（n=6）。（O）人胚肾293T（HEK293T）细胞共转染BHLHE41过表达质粒和 IFIH1 启动子驱动的萤火虫荧光素酶报告质粒后进行双荧光素酶报告实验（n=4）。所有图表数据均以均值±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；ns表示差异无统计学意义。DAPI：4′,6-二脒基-2-苯基吲哚；DMSO：二甲基亚砜；rRNA：核糖体RNA；pCMV：巨细胞病毒启动子质粒。

多维度靶标鉴定确认OXCT1是TEC的直接结合蛋白

为寻找TEC调控BHLHE41及其下游MDA5依赖性RNA感知通路的直接靶点，研究人员采用有限蛋白水解偶联质谱技术（limited proteolysis-coupled mass spectrometry，Lip-SMap）筛选TEC结合蛋白。结果共发现461条可能与TEC相关的肽段，其中254条上调、207条下调，提示其对应蛋白可能是TEC的直接靶点。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析显示，差异蛋白主要富集于代谢相关通路，其中OXCT1对应肽段的组间差异最显著。

Pull-down实验显示，生物素标记的TEC能够沉淀OXCT1，证实两者存在物理相互作用。细胞热迁移分析（cellular thermal shift assay，CETSA）进一步显示，TEC能够提高BMDMs中OXCT1的热稳定性。表面等离子体共振（surface plasmon resonance，SPR）分析显示，TEC与重组OXCT1具有较强结合能力，平衡解离常数KD为6.03×10⁻⁶ M。

分子对接结果提示，OXCT1的ASN320、GLU344、TRP413和GLY422可与TEC形成氢键，TYR115则可形成π-π相互作用，周围氨基酸产生的范德华力进一步将TEC稳定于结合口袋中。

分子动力学模拟显示，OXCT1及TEC-OXCT1复合物的构象在20 ns后趋于稳定，此后均方根偏差（RMSD）波动小于2 Å。TEC-OXCT1复合物的回转半径（Rg）小于OXCT1单独存在时的回转半径，表明TEC结合后可使蛋白结构更加紧密。复合物的溶剂可及表面积（SASA）在模拟过程中保持稳定，并低于OXCT1单独存在时的水平，说明TEC结合减少了蛋白的溶剂暴露。结合口袋区域第320～426位残基的均方根波动（RMSF）较小，TEC在整个100 ns模拟期间始终稳定存在于该口袋中。

研究人员选取体系稳定后10 ns的轨迹进行分子力学/广义玻恩表面积（MM/GBSA）分析，测得TEC-OXCT1复合物的平均结合自由能为−40.19 kcal/mol。能量景观分析同样证实，TEC可与OXCT1形成高度稳定的复合物。

图5：3-氧代酸辅酶A转移酶1（OXCT1）是鸢尾黄素（TEC）的直接结合靶点。（A）有限蛋白水解偶联质谱（Lip-SMap）实验流程示意图。（B、C）Pull-down实验验证TEC与OXCT1在不同细胞中的直接结合：BMDMs（B）和HEK293T细胞（C）中Pull-down实验结果的代表性免疫印迹图像（n=3）。（D、E）采用CETSA验证TEC-OXCT1在细胞内的结合：不同温度梯度下CETSA的代表性免疫印迹图像（D）；BMDMs经温度梯度处理后剩余OXCT1蛋白相对含量的定量统计结果（E）（n=3）。（F）采用SPR测定TEC与OXCT1之间的结合亲和力。（G）采用分子对接和分子动力学模拟评价TEC与OXCT1的结合模式。（H～K）表征TEC-OXCT1结合稳定性的分子动力学模拟参数：均方根偏差（RMSD）（H）、回转半径（Rg）（I）、溶剂可及表面积（SASA）（J）和均方根波动（RMSF）（K）。（L）以RMSD为序参量构建TEC-OXCT1复合物的构象能量景观，自由能单位为千卡/摩尔（kcal/mol）。DMSO：二甲基亚砜；PK：蛋白酶K；MS：质谱；IP：免疫沉淀；IB：免疫印迹；KD：平衡解离常数；RU：响应单位。

TRP413是TEC与OXCT1特异性结合的关键残基

通过MM/GBSA进行结合自由能分解后发现，OXCT1的TYR115、ILE323和TRP413等残基对结合自由能绝对值的贡献超过1.0 kcal/mol，提示这些残基可能具有关键作用。丙氨酸扫描突变和蛋白质相互作用指纹分析显示，TEC-OXCT1相互作用主要依赖范德华力、疏水相互作用及π-π堆积，其中TYR115、ILE323、MET402和MET419对复合物稳定性尤为重要。

根据上述预测，研究人员构建了野生型OXCT1以及两种突变体：突变体1（MUT1，TYR115A/ILE323A/MET402A/MET419A）和突变体2（MUT2，TYR115A/ILE323A/TRP413A）。在转染MUT1质粒的HEK293T细胞中，生物素标记的TEC仍能Pull-down OXCT1；而在表达MUT2的细胞中，TEC不能再沉淀OXCT1。

CETSA结果显示，TEC可显著且呈温度依赖性地提高野生型OXCT1的热稳定性。MUT1细胞中仍可观察到TEC增强OXCT1热稳定性的作用，但强度较野生型减弱；MUT2细胞中则完全丧失了这种作用。序列比对还显示，TRP413在不同物种间高度保守。综合分子动力学模拟、SPR、Pull-down和CETSA结果可以确认，TEC主要通过TRP413与OXCT1形成稳定结合。

图6：鸢尾黄素（TEC）特异性结合3-氧代酸辅酶A转移酶1（OXCT1）的TRP413位点。（A）采用分子力学/广义玻恩表面积（MM/GBSA）方法计算变构位点氨基酸残基的能量分解结果。（B）通过丙氨酸扫描突变计算关键残基突变为丙氨酸后TEC与OXCT1之间亲和力的变化。（C）在HEK293T细胞中采用Pull-down实验检测TEC与OXCT1突变体的结合（n=3）。（D、E）在转染野生型（WT）OXCT1质粒的HEK293T细胞中，采用CETSA检测TEC-OXCT1的结合：不同温度梯度下CETSA的代表性免疫印迹图像（D）；温度梯度处理后剩余OXCT1蛋白相对含量的定量统计结果（E）（n=3）。（F、G）通过CETSA验证第一组关键氨基酸位点突变后TEC-OXCT1结合的变化：转染突变体1（MUT1）质粒的HEK293T细胞中CETSA的代表性免疫印迹图像（F）；TEC处理后剩余OXCT1蛋白丰度的定量统计分析（G）（n=3）。（H、I）通过CETSA验证第二组关键氨基酸位点突变后TEC-OXCT1结合的变化：转染突变体2（MUT2）质粒的HEK293T细胞中CETSA的代表性免疫印迹条带（H）；TEC处理后剩余OXCT1蛋白丰度的定量统计分析（I）（n=3）。（J）不同物种OXCT1蛋白中TRP413周围氨基酸序列的保守性分析。IP：免疫沉淀；IB：免疫印迹；DMSO：二甲基亚砜。

TEC促进OXCT1经溶酶体途径降解并调控BHLHE41/MDA5轴

OXCT1是酮体分解代谢的核心限速酶，可介导辅酶A基团由琥珀酰辅酶A转移至乙酰乙酸，生成乙酰乙酰辅酶A。Western blot显示，在poly(I)刺激前以20或40 μM TEC预处理BMDMs，可显著降低OXCT1蛋白水平。

为分析OXCT1的功能，研究人员通过电穿孔将si-Oxct1转染至RAW264.7细胞。敲低 Oxct1 显著减少poly(I)刺激后的ROS和mtROS水平，降低 Ifnb1 和 Cxcl10 mRNA表达，同时提高 Bhlhe41 mRNA水平。Western blot显示，敲低 Oxct1 可降低MDA5蛋白表达和TBK1/IRF3磷酸化，同时显著增加BHLHE41蛋白表达。

随后，研究人员使用蛋白合成抑制剂放线菌酮（cycloheximide，CHX）、蛋白酶体抑制剂MG132和溶酶体抑制剂氯喹（chloroquine，CQ）分析OXCT1的降解途径。CHX追踪实验显示，TEC显著加快OXCT1降解。CQ可以逆转这一过程，而MG132不能产生相同作用，说明TEC主要通过溶酶体而非蛋白酶体途径促进OXCT1降解。

共聚焦成像显示，TEC处理后OXCT1与溶酶体标志物LAMP1的共定位增加。在HEK293T细胞中，与表达野生型OXCT1的细胞相比，表达MUT2的细胞中LAMP1与Flag-OXCT1共定位明显减少。此外，在过表达MUT2 OXCT1的细胞中，TEC无法下调MDA5依赖的RNA感知通路，也不能上调BHLHE41。这进一步说明，TEC的作用依赖其与野生型OXCT1的结合。

图7：鸢尾黄素（TEC）促进3-氧代酸辅酶A转移酶1（OXCT1）降解，并抑制巨噬细胞中碱性螺旋-环-螺旋家族成员e41（BHLHE41）/黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）轴介导的I型干扰素（IFN-I）产生。（A、B）Western blot检测poly(I)刺激条件下TEC对BMDMs中OXCT1蛋白表达的影响：OXCT1的代表性免疫印迹图像（A）；BMDMs经20或40 μM TEC预处理后，再以10 μg/mL poly(I)刺激24小时，OXCT1相对表达水平的定量统计分析（B）（n=6）。（C、D）采用流式细胞术检测敲低 Oxct1 后RAW264.7细胞的总ROS水平：ROS荧光强度的代表性叠加直方图（C）；转染si-NC或si-Oxct1并接受DMSO或poly(I)处理的RAW264.7细胞中ROS平均荧光强度（MFI）的定量统计分析（D）（n=6）。（E）转染si-NC或si-Oxct1并接受或不接受10 μg/mL poly(I)刺激24小时后，RAW264.7细胞中 Bhlhe41 mRNA水平（n=6）。（F）相同处理条件下RAW264.7细胞中 Cxcl10 和 Ifnb1 mRNA水平（n=6）。（G、H）Western blot验证敲低 Oxct1 对MDA5-IFN-I信号通路的调控作用：RAW264.7细胞中MDA5、p-TBK1/TBK1、p-IRF3/IRF3和BHLHE41的代表性免疫印迹图像（G）；转染si-NC或si-Oxct1并接受或不接受10 μg/mL poly(I)刺激24小时后，各蛋白相对表达水平的定量统计分析（H）（n=6）。（I、J）Western blot分析CHX处理条件下TEC对OXCT1蛋白降解速率的影响：RAW264.7细胞经100 μg/mL CHX处理指定时间后，不同时间点OXCT1的代表性免疫印迹图像（I）；整个处理期间OXCT1蛋白丰度变化趋势的定量统计结果（J）（n=3）。（K、L）Western blot验证poly(I)刺激RAW264.7细胞中TEC对OXCT1降解途径的调控：使用自噬/溶酶体抑制剂氯喹（CQ）和蛋白酶体抑制剂MG132干预后OXCT1的代表性免疫印迹图像（K）；接受或未接受TEC处理的poly(I)刺激RAW264.7细胞中OXCT1相对降解水平的定量统计分析（L）（n=4）。（M）免疫荧光和共聚焦成像显示，接受或未接受TEC处理的RAW264.7细胞中溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1，红色）与OXCT1（绿色）的共定位。（N）DMSO组和TEC组LAMP1与OXCT1共定位Pearson相关系数的统计分析（n=6）。（O）免疫荧光和共聚焦成像显示，转染野生型（WT）或突变体2（MUT2）质粒的HEK293T细胞中LAMP1（红色）与OXCT1（绿色）的共定位。（P）WT组和MUT2组LAMP1与OXCT1共定位Pearson相关系数的统计分析（n=6）。所有图表数据均以均值±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；ns表示差异无统计学意义。FITC：异硫氰酸荧光素；rRNA：核糖体RNA。

酮体通过提高Bhlhe41 mRNA稳定性抑制IFN-I产生

β-HB是循环中含量最高的酮体。OXCT1活性或表达降低会限制乙酰乙酸消耗，提高细胞内乙酰乙酸浓度，并推动可逆反应向β-HB生成方向移动。与假手术组相比，心肌I/R小鼠的血清β-HB水平明显下降；TEC处理则显著提高I/R小鼠的循环β-HB水平。

体外实验中，poly(I)刺激使BMDMs内β-HB水平显著下降，而TEC预处理可恢复细胞β-HB水平。向BMDMs中补充外源性β-HB或AcAc，均可降低poly(I)刺激后的ROS和mtROS水平。qPCR显示，β-HB或AcAc可降低 Ifnb1 和 Cxcl10 mRNA水平，同时提高 Bhlhe41 mRNA表达。Western blot进一步显示，两种酮体均可下调MDA5、抑制TBK1/IRF3磷酸化并上调BHLHE41。

mRNA稳定性实验显示，与单独使用poly(I)刺激相比，TEC、β-HB或AcAc处理均能显著延长 Bhlhe41 mRNA半衰期，而poly(I)本身不会改变其稳定性。这说明酮体能够提高巨噬细胞内 Bhlhe41 mRNA的稳定性。

鉴于N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）修饰可能影响BHLHE41 mRNA的功能，研究人员采用deepSRAMP算法进行预测。结果显示，Bhlhe41 mRNA 3′非翻译区（3′-UTR）的第4231位点是可信度最高的潜在功能性m6A位点。

采用Epi-SELECT m6A位点鉴定试剂盒并结合α-酮戊二酸依赖性双加氧酶FTO辅助验证后发现，与poly(I)对照组相比，TEC、β-HB或AcAc处理均显著降低 Bhlhe41 第4231位点的m6A修饰水平。这提示，该位点m6A修饰减少可能与 Bhlhe41 mRNA稳定性增强有关。

进一步将si-Oxct1和si-Bhlhe41共同转染RAW264.7细胞发现，与单独敲低 Oxct1 相比，同时敲低 Oxct1 和 Bhlhe41 可重新提高 Ifnb1 和 Cxcl10 mRNA水平，并增强MDA5表达及TBK1/IRF3磷酸化。综上，巨噬细胞内酮体升高可减少ROS、稳定 Bhlhe41 mRNA并抑制MDA5依赖的RNA感知通路，最终减少IFN-I产生。

图8：外源性补充β-羟基丁酸（β-HB）和乙酰乙酸（AcAc）可提高碱性螺旋-环-螺旋家族成员e41（Bhlhe41）mRNA的稳定性，并下调黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）依赖的RNA感知通路。（A）假手术组、I/R组和I/R+TEC组小鼠外周血清β-HB水平的统计结果（n=6）。（B）BMDMs经DMSO或20、40 μM TEC预处理5小时后，再以10 μg/mL poly(I)刺激24小时，检测细胞裂解液中的β-HB水平（n=6）。（C、D）采用流式细胞术检测RAW264.7细胞总ROS：ROS荧光强度的代表性叠加直方图（C）；RAW264.7细胞经5 mM β-HB或5 mM AcAc预处理，并接受或不接受10 μg/mL poly(I)刺激24小时后，ROS平均荧光强度（MFI）的定量统计分析（D）（n=6）。（E）BMDMs经5 mM β-HB或5 mM AcAc预处理，并接受或不接受10 μg/mL poly(I)刺激24小时后，Bhlhe41 mRNA水平（n=6）。（F）相同处理条件下BMDMs中 Cxcl10 和干扰素β1（Ifnb1）mRNA水平（n=6）。（G、H）Western blot验证β-HB和AcAc对MDA5-IFN-I信号通路的调控作用：BMDMs中MDA5、p-TBK1/TBK1、p-IRF3/IRF3和BHLHE41的代表性免疫印迹图像（G）；细胞经5 mM β-HB或5 mM AcAc预处理，并接受或不接受10 μg/mL poly(I)刺激24小时后，各蛋白相对表达水平的定量统计分析（H）（n=6）。（I）放线菌素D（actinomycin D，ACTD）处理后采用实时定量PCR（RT-qPCR），分析RAW264.7细胞在20 μM TEC、5 mM β-HB或5 mM AcAc处理以及接受或不接受10 μg/mL poly(I)刺激条件下，Bhlhe41 转录本的mRNA半衰期（t1/2）。将各时间点标准化后的剩余mRNA比例进行log10转换，并与时间拟合线性回归模型；随后反向转换为标准指数非线性回归模型，计算最终衰减速率。在完整线性回归模型中采用t检验比较两条斜率，即mRNA衰减速率（n=4）。（J、K）采用基于单碱基延伸的定量N6-甲基腺苷检测（SELECT）分析RAW264.7细胞中 Bhlhe41 转录本的m6A富集：Bhlhe41 m6A修饰检测的代表性实验结果图像（J）；RAW264.7细胞经20 μM TEC、5 mM β-HB或5 mM AcAc处理，并以10 μg/mL poly(I)刺激后，Bhlhe41 mRNA上m6A修饰相对富集水平的定量统计结果（K）（n=6）。所有图表数据均以均值±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；ns表示差异无统计学意义。FITC：异硫氰酸荧光素；rRNA：核糖体RNA；Rn：标准化报告信号。

髓系细胞特异性敲除Oxct1验证TEC的关键作用靶点

为验证OXCT1在心肌I/R损伤中的调控作用，研究人员构建了髓系细胞特异性 Oxct1 敲除（Oxct1^mKO）小鼠。超声心动图显示，与Oxct1^flox/flox对照小鼠相比，Oxct1^mKO小鼠的LVEF和LVFS均显著升高，提示心功能得到改善。

为判断TEC是否通过靶向OXCT1发挥心肌保护作用，研究人员进一步比较了接受或未接受TEC处理的Oxct1^mKO小鼠。结果显示，TEC不能进一步提高Oxct1^mKO小鼠的LVEF和LVFS。TTC-Evans Blue染色显示，与Oxct1^flox/flox小鼠相比，Oxct1^mKO小鼠的IA/AAR比值明显降低；但在Oxct1^mKO小鼠中，TEC不能进一步缩小梗死面积。

Masson和天狼星红染色显示，Oxct1^mKO小鼠的心脏纤维化显著减轻，提示不良心肌重构受到抑制；而Oxct1^mKO+TEC组的胶原沉积与Oxct1^mKO组相当。I/R后第3天，Oxct1^mKO小鼠的凋亡心肌细胞明显减少，cleaved caspase-3和BAX表达也低于对照组；在敲除小鼠中加入TEC并不能进一步降低TUNEL阳性心肌细胞数量。

H&E染色显示，Oxct1^mKO小鼠心脏中的炎症细胞浸润显著减少，TEC同样不能产生额外改善。左心室白细胞免疫表型分析显示，Oxct1^mKO小鼠中CD45⁺细胞、巨噬细胞和Ly6C⁺单核细胞浸润减少，而中性粒细胞浸润没有明显变化。巨噬细胞亚群分析显示，Oxct1^mKO小鼠心脏中的巨噬细胞向修复型表型转变，促炎型巨噬细胞比例下降。

与此一致，Oxct1^mKO小鼠左心室组织中 Cxcl10、Ifnb1、Il6 和 Il1b mRNA水平均明显下降。在BMDMs中，敲除 Oxct1 可降低poly(I)诱导的 Cxcl10 和 Ifnb1 表达，且TEC预处理不能进一步增强这一作用。

这些结果表明，在髓系细胞缺失OXCT1的情况下，TEC对心功能、梗死面积、纤维化、细胞凋亡和炎症均不再产生叠加保护效应。巨噬细胞OXCT1缺失可通过减少IFN-I产生和抑制炎症反应减轻心肌I/R损伤，也进一步证明OXCT1是TEC发挥心肌保护作用的关键靶点。

图9：鸢尾黄素（TEC）通过靶向3-氧代酸辅酶A转移酶1（OXCT1）抑制I型干扰素（IFN-I）并减轻心肌缺血/再灌注（I/R）损伤。（A、B）不同干预组心脏收缩功能的超声心动图分析：Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠LVEF和LVFS的代表性超声心动图（A）；I/R后第3天两种基因型小鼠LVEF和LVFS的统计学定量结果（B）（n=6）。（C、D）采用TTC-Evans Blue双重染色评价心肌梗死面积：缺血心肌的代表性染色图像（C）；I/R后第3天，Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠左心室AAR和IA所占比例的定量分析（D）（n=6）。（E、F）采用组织学染色检测梗死后心肌纤维化：心脏组织切片Masson染色和天狼星红染色的代表性全景及高倍图像（E）；I/R后第7天，Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠左心室纤维化面积比例的统计分析（F）（n=4）。（G、H）采用免疫荧光染色检测心肌细胞凋亡：TUNEL（绿色）和DAPI（蓝色）共染心肌组织的代表性共聚焦图像（G）；I/R后第3天，Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠心肌细胞凋亡比例的定量统计结果（H）（n=4）。（I、J）采用Western blot验证凋亡相关蛋白表达：心肌组织裂解物中BAX和cleaved caspase-3的代表性免疫印迹图像（I）；I/R或假手术后第3天，Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠心脏中BAX和cleaved caspase-3表达的定量统计分析（J）（n=4）。（K）I/R后第3天，Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠心脏切片H&E染色的代表性组织病理学图像。（L）I/R后第3天，对Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠左心室中的CD45⁺细胞、Ly6G⁺中性粒细胞、巨噬细胞和Ly6C⁺单核细胞进行定量分析（n=6）。（M）I/R后第3天，Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠左心室CD45⁺细胞中促炎型巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺Ly6G⁻Ly6C⁺F4/80⁺CD206⁻）和修复型巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺Ly6G⁻Ly6C⁺F4/80⁺CD206⁺）的比例（n=6）。（N）I/R后第3天，Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠左心室中 Cxcl10、Ifnb1、白细胞介素6（Il6）和 Il1b mRNA水平（n=6）。（O）Oxct1^flox/flox和Oxct1^mKO小鼠来源的BMDMs经TEC预处理或未处理后，再以10 μg/mL poly(I)刺激24小时，检测 Cxcl10 和 Ifnb1 mRNA水平（n=6）。所有图表数据均以均值±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；ns表示差异无统计学意义。rRNA：核糖体RNA；DMSO：二甲基亚砜。

【贡献】★★★★★

本研究首次证明，TEC可以直接靶向OXCT1，通过调控酮体代谢重编程巨噬细胞，并上调转录抑制因子BHLHE41。BHLHE41进一步抑制编码MDA5的 Ifih1 启动子转录活性，从而减少IFN-β产生，减轻I/R后的心肌炎症反应。

这些结果为开发基于TEC的心肌I/R损伤干预策略提供了实验依据，并为寻找潜在药物靶点及理解其作用机制提供了初步线索。

免责声明：本公众号尊重并倡导保护知识产权，本文所引述观点、言论、图片及其他信息仅供参考和资讯传播之目的，希望能给读者带来科研的灵感。文章素材来源于Journal of Pharmaceutical Analysis官网原文编译，部分来源在线网站，如涉及版权，联系删除！

【中科院1区｜肝脏与胃肠病学TOP期刊】

【中科院1区｜Cell子刊】

【中科院1区｜材料学TOP期刊】