上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
巨噬细胞等先天免疫细胞是炎症刺激的首要响应者，因此特别容易受到内源性逆转录病毒（ERV）去抑制的影响。异常的内源性逆转录病毒（ERV）再激活，会引发慢性炎症，然而，巨噬细胞抑制 ERV 并维持免疫稳态的具体机制，目前仍不明确。
2026 年 9 月 1 日，复旦大学生物医学研究院叶丹、陈磊蕾副研究员、蓝斐研究员和熊跃教授为共同通讯作者（黄兴、荣博文、刘珂、谢悟安、章晓燕为论文共同第一作者），在Vita期刊发表了题为：Itaconate inhibits ALKBH5 RNA Demethylase to Suppress Endogenous Retrovirus Reactivation and Chronic Inflammation 的研究论文。
该研究表明，免疫代谢物衣康酸（ITA）可通过竞争性取代 α-酮戊二酸（α-KG）来抑制 RNA 去甲基化酶ALKBH5，从而增强 m6A 修饰介导的内源性逆转录病毒（ERV）转录本的降解。该机制可防止 ERV 的异常再激活以及细胞质中核酸的积累，避免巨噬细胞持续产生促炎反应。
这些发现揭示了ITA-ALKBH5信号轴在抑制 ERV 驱动的无菌性炎症中的稳态功能，并提示了抑制 ALKBH5 可能成为治疗慢性炎症疾病的一种可行策略。
内源性逆转录病毒（ERV）是远古感染的残留物，约占人类基因组的 8%。尽管通常处于沉默状态，但 ERV 可被炎症刺激重新激活。一旦被激活，ERV 来源的核酸会持续触发 Ⅰ 型干扰素（IFN）和炎症细胞因子的产生，从而引发慢性炎症和炎症性疾病。作为应对多种炎症损伤的主要第一响应者，巨噬细胞等固有免疫细胞对 ERV 去抑制尤为敏感。巨噬细胞中异常的 ERV 再激活可能被识别为病毒样信号，形成慢性炎症的恶性循环，并促进自身免疫反应和组织病理变化。然而，在波动的炎症压力下，巨噬细胞维持 ERV 沉默以保持免疫稳态的具体机制仍在很大程度上不清楚。阐明巨噬细胞如何抑制 ERV，可能揭示无菌性炎症的驱动机制，而后者正是大多数非传染疾病的关键因素。
ERV 的沉默依赖于多种表观遗传机制，包括组蛋白修饰、DNA 甲基化和 RNA 甲基化。这些表观遗传调控的一个关键特征是其与细胞代谢的紧密关联，因为几乎所有表观遗传酶都利用代谢物作为辅因子或底物。值得注意的是，巨噬细胞活化会引发显著的代谢重编程，典型表现为 IRG1 的诱导，该代谢基因编码乙酰辅酶 A 脱羧酶-1（ACOD1），这是一种线粒体代谢酶，可催化产生具有免疫调控作用的代谢物衣康酸（Itaconate，ITA）。利用 Irg1 基因敲除小鼠或外源性 ITA 进行的研究已证实，Irg1/ITA 在多种炎症背景下发挥着免疫调控作用。之前的研究表明，ITA 通过多种机制发挥免疫调控效应，但目前尚不清楚 ITA 是否作为代谢保护机制，防止异常的 ERV 重新激活，从而维持巨噬细胞中的免疫平衡。
在这项最新研究中，研究团队发现，由免疫响应基因 Irg1 编码的线粒体代谢酶 ACOD1 催化产生的衣康酸（ITA）可抑制巨噬细胞中的内源性逆转录病毒（ERV）。从机制上来说，ITA 通过竞争性置换 α-酮戊二酸（α-KG），结合并抑制 RNA 去甲基化酶 ALKBH5，这种抑制作用维持了 ERV 转录本上的 m6A 修饰，从而促进其降解。
该研究还发现，在 IgA 肾病患者中，IRG1 表达升高与一种 ERV——HERVK 的水平呈负相关，并与肾功能保护相关。Irg1 基因敲除小鼠表现出更严重的 ERV 介导的肾脏炎症和纤维化，而该现象可通过逆转录酶抑制剂或 ITA 缓解。
综上所述，这项研究研究揭示了一条 IRG1/ITA-ALKBH5-ERV 信号轴，可防止慢性炎症的发生，并表明了 ITA 介导的对 ALKBH5 的抑制可能成为治疗 ERV 驱动疾病的一种新策略。
论文链接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.07.0060
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