Mol Cell｜储辰/郑姗姗/管宁等揭示Cyclin E-CDK2通过磷酸化BRD4重塑肿瘤转录程序并调控免疫治疗应答

细胞周期失控是肿瘤的基本特征之一。Cyclin E-CDK2是推动细胞从G1期进入S期的核心激酶复合物，在多种人类肿瘤中异常活化。 CCNE1 扩增、Cyclin E过表达或CDK2活性升高不仅会加速肿瘤细胞增殖，还与肿瘤侵袭、患者预后不良及治疗耐药密切相关。近年来，多种选择性CDK2抑制剂已进入临床开发阶段，但目前主要面向依赖Cyclin E-CDK2维持增殖的肿瘤，例如部分具有 CCNE1 扩增或Cyclin E高表达的卵巢癌和乳腺癌。然而，大多数肿瘤细胞的增殖并不依赖CDK2；当CDK2缺失或受到抑制时，其他细胞周期激酶还可能发挥代偿作用。因此，如果CDK2抑制剂仅被用于直接阻断肿瘤细胞增殖，其适用癌种和患者群体可能相对有限。

长期以来，人们主要将Cyclin E-CDK2视为细胞周期驱动因子，认为它通过磷酸化RB蛋白、激活E2F转录因子并启动DNA复制来促进肿瘤生长。然而，越来越多的研究提示，细胞周期蛋白及其依赖性激酶还具有超越细胞周期调控的功能。Cyclin E-CDK2能否直接改变肿瘤细胞的染色质状态和转录程序？这些非经典功能能否为CDK2抑制剂打开不依赖直接抑制肿瘤增殖的新应用空间？这些问题此前一直缺乏系统研究。

免疫检查点阻断治疗显著改善了部分肿瘤患者的治疗效果，但仍有许多患者不能从中获益，或在治疗一段时间后出现耐药。肿瘤细胞自身的干扰素相关转录程序、抗原加工与呈递能力，以及免疫检查点分子和趋化因子的表达，都会影响免疫系统识别和清除肿瘤的能力。因此，阐明肿瘤细胞内的致癌信号如何重塑这些免疫相关转录程序，不仅有助于理解免疫治疗耐药，也可能为联合治疗提供新的靶点。

2026年9月2 日，美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Peter Sicinski教授团队与Kai Wucherpfennig教授团队在Molecular Cell发表了题为Cyclin E-CDK2 regulates cancer cell transcriptional program and response to immunotherapy through BRD4的研究论文。该研究揭示了Cyclin E-CDK2不依赖于其经典细胞周期功能的转录调控作用：Cyclin E-CDK2直接磷酸化染色质调控蛋白BRD4，限制BRD4在染色质上的占据，进而抑制干扰素刺激基因及抗原加工与呈递相关基因的表达；抑制CDK2则可降低BRD4磷酸化、增强其染色质结合，并提高肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性。研究还发现，CDK2抑制能够促进树突状细胞在肿瘤中积累，并增强其抗原呈递功能。由此，该研究建立了一条连接细胞周期激酶、染色质调控与抗肿瘤免疫的“Cyclin E-CDK2-BRD4”信号轴，并揭示了CDK2抑制增强免疫治疗的双重作用机制。

研究团队首先对多种人和小鼠肿瘤细胞开展转录组分析。结果显示，上调Cyclin E在增强经典细胞周期相关通路的同时，还会一致性地下调一组干扰素刺激基因，并抑制抗原加工与呈递及免疫检查点相关转录程序。相反，通过遗传学方法降低CDK2表达，或使用CDK2抑制剂阻断其激酶活性，均可促进这些免疫相关基因的表达。相似的变化出现在多种组织来源和遗传背景不同的肿瘤模型中，说明这一现象并不局限于某一种癌症或单一细胞系。

CDK2抑制通常被认为主要通过阻断细胞周期来发挥作用。然而，研究团队在多个并不依赖CDK2维持增殖的肿瘤细胞系中发现，无论采用遗传学方法使CDK2失活，还是使用CDK2抑制剂，其细胞增殖和细胞周期进程均未受到明显影响，但干扰素刺激基因以及其他免疫相关基因的表达仍发生了显著变化。这说明上述转录效应并不是细胞周期受阻或增殖减慢所造成的间接结果，而是反映了Cyclin E-CDK2独立于细胞周期推进的转录调控功能。这一发现将Cyclin E-CDK2的作用从经典的细胞周期驱动进一步拓展到对肿瘤细胞转录程序的直接调控。

为了寻找连接CDK2与免疫相关转录的关键分子，研究团队进一步结合蛋白质组学与生化实验，将注意力集中到表观遗传阅读器BRD4。BRD4含有能够识别乙酰化赖氨酸的溴结构域，可以结合活跃染色质并招募转录延伸复合物，在增强子活性和基因转录中发挥重要作用。尽管BRD4通常被视为促进肿瘤生长的转录共激活因子，但其作用取决于具体的染色质环境和靶基因。研究发现，BRD4是Cyclin E-CDK2的直接底物，CDK2可在多个位点磷酸化BRD4。Cyclin E-CDK2活性升高时，BRD4磷酸化随之增强；抑制CDK2则会降低BRD4的磷酸化水平。

进一步研究显示，CDK2介导的磷酸化并不会显著改变BRD4的总蛋白水平，而是影响BRD4与染色质的结合。Cyclin E-CDK2活性升高会限制BRD4在染色质上的占据；抑制CDK2则可增强BRD4的染色质结合，并促进其在干扰素刺激基因及相关调控区域的富集。研究团队随后构建了不能被CDK2正常磷酸化的BRD4突变体。该突变体表现出更强的染色质结合能力，并能促进相关基因表达，为“CDK2磷酸化BRD4—BRD4染色质占据下降—免疫相关转录受到抑制”这一机制链条提供了直接证据。

BRD4并非CDK2抑制后发生变化的伴随性标志，而是介导上述转录效应的关键节点。当BRD4功能受到抑制时，CDK2抑制所引起的干扰素刺激基因上调明显减弱，说明BRD4参与了这一转录反应。因此，在Cyclin E-CDK2活性较高的肿瘤细胞中，BRD4持续受到磷酸化，其染色质结合受到限制，干扰素刺激基因以及抗原加工与呈递相关基因的表达也随之下降；CDK2抑制则解除这一限制，使BRD4重新参与这些基因的转录调控。

为了判断上述机制是否同样存在于人类肿瘤中，研究团队分析了多个癌症患者的肿瘤基因表达数据，并进一步利用Cancer Immunology Data Engine——一个整合临床肿瘤患者基因表达数据与免疫治疗效果的数据库——评估Cyclin E-CDK2活性与免疫治疗应答之间的关系。结果显示，在多种癌症中，Cyclin E-CDK2相关活性较高的肿瘤通常具有较弱的干扰素相关转录特征，以及较低的抗原加工与呈递相关基因表达。进一步分析发现，Cyclin E和CDK2高表达与免疫检查点阻断治疗效果较差相关。这些临床数据进一步支持了Cyclin E-CDK2活性与肿瘤免疫相关转录状态及免疫治疗应答之间的联系。

对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的进一步分析显示，Cyclin E-CDK2高活性与免疫相关基因表达受到抑制之间的关联存在于多种癌症中，包括膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤和前列腺癌等。这意味着，CDK2抑制剂的潜在价值可能并不局限于依赖CDK2维持增殖的少数肿瘤；通过改变肿瘤的免疫相关转录程序，CDK2抑制剂或可与免疫治疗联合应用于更广泛的癌症类型。

研究团队最后在免疫系统完整的结直肠癌和乳腺癌小鼠模型中检验了这一治疗策略。在肿瘤细胞中通过遗传学方法使CDK2失活，可以提高肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性。与此同时，将CDK2抑制剂tegtociclib（PF-07104091）与免疫检查点抑制剂联合使用，能够比任一单药更有效地控制肿瘤，并显著延长荷瘤小鼠的生存时间。部分接受联合治疗并产生应答的小鼠出现了肿瘤完全消退。值得注意的是，在一个原本对免疫检查点阻断治疗完全抵抗的三阴性乳腺癌模型中，这一联合方案同样表现出显著的抗肿瘤作用。

进一步研究发现，CDK2抑制通过两条相对独立的途径增强抗肿瘤免疫。第一条途径作用于肿瘤细胞：CDK2抑制降低BRD4磷酸化，增强其染色质占据，促进干扰素刺激基因以及抗原加工与呈递相关基因的表达，从而提高肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗的敏感性。第二条途径作用于树突状细胞：CDK2抑制增加树突状细胞的数量及其在肿瘤中的浸润，同时增强树突状细胞摄取肿瘤抗原并将其呈递给T细胞的能力，帮助T细胞更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。这一双重机制解释了为什么CDK2抑制即使不能直接阻断多数肿瘤细胞增殖，仍可能改善免疫治疗效果。

需要强调的是，该研究并不能据此断言CDK2抑制能够将所有“免疫冷”肿瘤转变为“免疫热”肿瘤。研究所证明的是，CDK2活性既能影响肿瘤细胞自身的免疫相关转录程序，也能调节树突状细胞的数量和功能，进而改变肿瘤对免疫检查点阻断治疗的应答。基于这些发现，研究团队计划进一步探索CDK2抑制剂联合免疫检查点抑制剂的临床应用前景。

总的来说，该研究突破了将Cyclin E-CDK2单纯视为细胞周期驱动因子的传统认识，揭示了它通过磷酸化BRD4调控染色质占据和肿瘤免疫相关基因表达的新功能。Cyclin E-CDK2活性升高会促进BRD4磷酸化、限制其染色质结合，并抑制干扰素刺激基因及抗原加工与呈递相关转录程序；CDK2抑制则解除这一限制，同时增加树突状细胞的数量和肿瘤浸润，并增强其抗原呈递功能，最终提高肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性。这项工作建立了从细胞周期激酶、染色质调控到树突状细胞功能和免疫治疗应答的完整机制链条，为理解Cyclin E-CDK2异常活化如何影响免疫治疗提供了新的视角，也为拓展CDK2抑制剂的适用癌种、开发CDK2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗策略提供了理论依据。

本研究由哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Peter Sicinski教授团队与Kai Wucherpfennig教授团队合作领衔完成。Chen Chu、Shanshan Zheng和Ning Mitchell为论文共同第一作者，Peter Sicinski教授和Kai Wucherpfennig教授为论文共同通讯作者。该研究还得到了肿瘤免疫学、基因组学、蛋白质组学及临床转化研究团队的共同协作。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00554-X

制版人： 十一

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