疫苗研发的"人体模拟器"来了：类器官正在改变什么

今天想跟大家聊一个关注了挺久的方向：类器官。

前段时间看到南通大学朱玉娟团队今年在《Advanced Healthcare Materials》上发表的一篇综述，系统梳理了人类免疫类器官和肿瘤类器官在疫苗研究中的应用进展。

第一作者文雅，合作者包括南通大学医学院陈思雨和哥伦比亚大学生物医学工程系徐聪。

读完之后的一个直观感受是，这项技术有可能实质性改变疫苗研发的方法论。

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一、疫苗到底卡在哪里

先回到一个基础命题：疫苗开发为何如此艰难。

疫苗的公共卫生价值无需赘言。WHO数据显示，现有免疫规划每年可挽救200万至300万人生命。

新冠疫情期间，欧洲34个地区因疫苗普及，死亡率下降约59%，相当于避免了近160万人死亡。

但研发端的效率与这一需求并不匹配。

新冠mRNA疫苗从序列公布到紧急使用授权不足一年，是极端特例。

HIV疫苗攻关三十余年，至今未果。多数病原体疫苗从实验室到上市，十年为常态。

瓶颈在于验证体系。

综述明确指出，当前疫苗测试主要依赖细胞培养与动物模型。

前者过于简化，难以模拟人体免疫系统的复杂性；后者虽更完整，但鼠类免疫系统与人类之间存在本质差异。

大量在动物实验中表现优异的候选疫苗，进入人体临床试验后即告失败。

表1 不同疫苗平台特征

“细胞→动物→人”的链条中，每一环节都嵌入了物种差异带来的预测偏差。

这正是疫苗研发失败率居高不下的结构性原因。

由此引出一个关键问题：能否在体外直接构建人类免疫反应的模拟平台？

图1 疫苗开发与疫苗诱导保护机制概览

类器官，正是针对这一问题而生的技术路径。

二、类器官的基本概念

类器官是利用干细胞在体外三维培养条件下形成的微型器官样结构。

它并非真实器官，但在细胞组成、空间排布和功能特征上，能够再现人体器官的关键属性。

传统细胞培养相当于在培养皿中维持一群离散的细胞，类器官则是在培养皿中构建一个具备组织架构和功能协同的微型系统。

图2 传统药物发现流程与免疫类器官在疫苗研究中的组成及应用示意图

综述图2清晰呈现了这一对比。

传统药物发现流程——细胞系→原代细胞→动物模型→患者——每一步都受制于物种差异。

类器官则直接从多能干细胞或成体干细胞出发，在适宜的可溶性因子、基质和物理信号条件下，培育出胸腺、骨髓、淋巴结、扁桃体等免疫组织的迷你版本，在动物模型与人体之间搭建起一座体外桥梁。

在疫苗研究中，类器官主要分为两大类：免疫类器官，用于模拟免疫系统的发育与应答；肿瘤类器官，用于癌症疫苗的新抗原发现与验证。

三、四种免疫类器官及其功能定位

胸腺类器官：T细胞的选育场所

胸腺是T细胞发育、分化和成熟的枢纽。

疫苗能否诱导出有效的细胞毒性T细胞反应，对病毒载体疫苗和mRNA疫苗尤为关键，在很大程度上取决于T细胞在胸腺中的选择与训练。

传统体外诱导造血干细胞分化为T细胞的方案效率偏低，CD8⁺ T细胞占比通常仅为2%–4%。

人工胸腺类器官采用气液界面培养，将造血干细胞与工程化基质细胞共培养，CD8⁺ T细胞比例可达90%，实现了数量级的提升。

在疫苗研究中，胸腺类器官可用于预测T细胞反应的广度和特异性。

通过TCR测序追踪抗原特异性克隆，检测激活标志物，评估细胞毒性潜力（颗粒酶B和干扰素γ的产生），还可评估阴性选择过程中的脱靶自身免疫风险，辅助筛选T细胞靶向疫苗的最优表位。

骨髓类器官：抗体持久性的解析平台

疫苗接种后长期保护效应的维持，依赖于定居于骨髓的长寿命浆细胞。

这些细胞在接种后数年持续分泌保护性抗体，是持久体液免疫的核心。

传统2D培养体系无法复现骨髓复杂的基质微环境和血管网络。

当前技术已能从诱导多能干细胞构建包含造血干/祖细胞、间充质干细胞和血管样网络的骨髓类器官。

单细胞RNA测序已确认其中存在表达胎儿人造血干细胞特征基因的细胞群，移植后血管可与小鼠宿主循环系统对接。

对疫苗研发而言，骨髓类器官的独特价值在于评估疫苗持久性，这一参数在传统体系中极难测量。

研究者可定量考察不同佐剂（如TLR激动剂、纳米颗粒载体）或异源加强方案对浆细胞迁移、存活和抗体分泌的影响，为佐剂选择提供直接依据。

淋巴结类器官：生发中心的体外重建

淋巴结内的生发中心是B细胞活化、抗体类别转换、亲和力成熟和记忆B细胞生成的核心场所。

对生发中心反应的认知不足，将直接影响蛋白亚单位疫苗、结合疫苗和灭活病毒疫苗的评估质量。

早期2D系统虽能部分调节生发中心反应，但重复性差、操作繁琐、应答率不稳定，且高度依赖动物血清。

2015年，有团队借助表达CD40L的工程化基质细胞和硅酸盐纳米粒子复合水凝胶，首次在体外实现可控的生发中心反应。

2017年优化后，制备成功率超过90%。

淋巴结类器官的核心价值在于加速生发中心形成并促进抗体类别转换。

标准流程是将初始B细胞与滤泡辅助性T细胞在3D类器官中共培养，加入疫苗抗原和佐剂（如铝佐剂、CpG），7至14天内监测生发中心标志物（GL7、FAS），观察B细胞向抗体分泌细胞和记忆B细胞的分化，通过BCR测序量化体细胞高频突变。

该系统支持在体外高通量比较不同疫苗配方和递送平台对抗体反应质量、广度和效力的影响，直接指导疫苗设计。

扁桃体类器官：目前功能最完备的模型

相较前述各类器官各有侧重，扁桃体类器官是当前成熟度最高、功能覆盖最全面的模型。

扁桃体属于黏膜相关淋巴组织，临床切除即可获取样本，且其对流感病毒、呼吸道合胞病毒和冠状病毒具有天然易感性，是呼吸系统疫苗研究的理想材料。

扁桃体类器官由解离的人原代扁桃体细胞重悬构建，保留了原始组织的细胞组成和微环境，能够支持B细胞的抗原特异性体细胞高频突变、亲和力成熟和类别转换。

流感疫苗刺激后，类器官内可观察到明区和暗区结构，这正是生发中心选择的形态学标志。

B细胞在暗区和明区间迁移，与滤泡树突状细胞和辅助性T细胞交互，最终生成高亲和力长寿命浆细胞和记忆B细胞。

以腺病毒载体新冠疫苗刺激不同个体来源的扁桃体类器官，两周内即可检测到CD8⁺ T细胞活化，以及IgG和IgA特异性抗体的显著升高。

扁桃体类器官的另一优势在于可复制性。

同一供体组织可生成多个重复样本，便于进行不同抗原、佐剂和细胞组成条件下的内部对照比较。

有研究利用该平台直接比较灭活流感疫苗与减毒活流感疫苗，发现后者在中和抗体的多样性和滴度上诱导了更强的反应，而前者高度依赖预存记忆细胞。

这一发现对疫苗设计和快速决策具有参考价值。

此外，扁桃体类器官还可检测血液中含量极低的细胞群体，如滤泡辅助性T细胞和生发中心B细胞。

从不同人群中收集扁桃体组织，也为研究人类免疫异质性提供了材料基础。

四、肿瘤类器官：癌症疫苗的靶标验证平台

除感染性疾病疫苗外，类器官在癌症疫苗领域同样具有重要应用前景。

癌症疫苗的核心机制在于新抗原。肿瘤细胞因基因突变产生的特异性肽段，能够被免疫系统识别为“非己”。

理想的个性化癌症疫苗流程包括：从患者肿瘤组织中鉴定新抗原，合成mRNA或肽段疫苗，接种后诱导新抗原特异性T细胞杀伤肿瘤。

长期存在的痛点在于：计算预测出的新抗原未必真正具有免疫原性，不同算法的预测结果也存在分歧，缺乏可靠的临床前验证系统。

图3 肿瘤免疫类器官模型构建概览

患者来源的肿瘤类器官正好补上这一缺口。

与iPSC来源的模型不同，患者来源类器官直接源于肿瘤组织，保留了原始肿瘤的真实突变谱、克隆异质性和抗原呈递机制，是个性化癌症疫苗研究的首选平台。

图4 肿瘤类器官在疫苗设计中的应用

综述图4展示了完整流程：从肿瘤组织取样，经全外显子测序、RNA测序和质谱分析进行新表位预测和MHC结合分析，合成新抗原疫苗，加入肿瘤免疫类器官共培养系统，再运用流式细胞术、ELISA和多组学技术（基因组、转录组、蛋白质组、代谢组），从T细胞毒性、免疫抑制和免疫逃逸等角度测试并优化疫苗效力。

两个案例值得关注。

肝胆肿瘤类器官保留了原发肿瘤的新抗原特征，能有效区分并招募新抗原肽特异性T细胞，展示了快速评估候选肽段免疫原性的能力。

胶质母细胞瘤类器官则为该领域长期缺乏可靠临床前模型的问题提供了解决方案。

研究还发现，IDH突变型胶质瘤的新抗原竟由基质区室呈递，这对未来利用类器官评估MHC II结合表位具有提示意义。

五、反向转化：用体外模型衔接临床

在各类应用中，反向转化的思路尤为值得关注。

传统疫苗研发遵循“实验室到临床”的正向转化路径。

反向转化则反向操作：先利用临床数据校准体外模型中观察到的疫苗反应特征，再用经过验证的体外模型预测疫苗在特定人群中的表现。

图5 免疫类器官用于理性疫苗设计与反向转化

综述图5直观呈现了这一理念。免疫类器官可从不同年龄、性别、预存免疫状态和接种史的个体中生成。

在同一供体的类器官中，可平行测试多种格式、类型、佐剂和递送载体的候选疫苗，探究机制、优化策略，最终实现对特定人群免疫反应的识别和预测。

这一思路对解决特殊人群的疫苗效力问题尤为适用。

老年人疫苗效力普遍下降，部分原因在于免疫衰老和B细胞类别转换能力降低；幼儿因缺乏免疫记忆B细胞，接种灭活疫苗后抗原响应浆母细胞扩增不佳、中和抗体水平偏低。

免疫类器官有助于解析这些人群反应欠佳的机制，并测试可能增强效果的新策略。

已有研究将类器官发现与临床数据成功关联。

研究者在一项工作中发现，人免疫类器官中存在一个FCRL4高表达的B细胞亚群，该亚群在灭活流感疫苗刺激后扩增，而在人体内接种灭活流感疫苗后也观察到了同样的扩增。

这种体外与体内的一致性验证，正是反向转化路径的核心价值所在。

六、现存挑战

前景虽可期，类器官距离成为疫苗研发的常规工具仍有若干障碍。综述归纳了五个方面。

其一，模型保真度。

当前扁桃体和淋巴结类器官虽能模拟生发中心样反应，但Tfh与B细胞互作的保真度、特定基质微环境的功能、疫苗接种后先天免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞等）的协调招募，均有待提升。

对于减毒活疫苗或病毒载体疫苗，如何在上皮或黏膜类器官中模拟初始感染和先天免疫感知，也是前沿课题。

其二，标准化缺失。

不同实验室在类器官生成、培养基配方、抗原暴露方式和功能评估上缺乏统一方案。

起始组织质量、基质成分（Matrigel或合成水凝胶）、细胞因子组合的差异，导致结果波动较大，难以开展可重复的高通量筛选。

自动化和微流控平台可能是规模化突破的方向。

其三，递送问题。

类器官的三维结构对mRNA脂质纳米颗粒或病毒样颗粒等大颗粒存在扩散屏障。

如何确保佐剂和抗原被类器官中的免疫细胞有效摄取和呈递，需开发微注射、生物材料缓释库、共包封等定制化策略。

其四，体外读数与体内保护效力的关联尚未建立。

类器官可定量检测抗原特异性抗体滴度、T细胞活化和细胞因子谱，但这些指标如何映射到人体实际保护效力，目前仍不明确。

建立这一关联需要系统的验证工作。将供体的类器官反应数据与其后续临床试验中的体内反应比较，或将类器官预测结果与已建立的动物攻毒模型对照。

其五，个性化与群体需求之间存在张力。

类器官模拟个体免疫反应是优势，但疫苗最终面向群体。

从全球不同年龄、遗传背景、营养状态和合并症的人群中获取组织，本身就是一大障碍。

未来的方向或许是定义基于类器官反应模式的功能性“免疫原型”，用以预测亚群中的疫苗表现；或在临床试验发现低反应亚群后，用这些个体来源的类器官深入解析免疫缺陷，并测试定制化干预。

综述读罢的一个整体判断是：类器官或许正在将疫苗研发从“试错”推向“设计”。

传统路径是在动物模型中验证，再期待其在人体中复现。有了类器官，研究者可在高度模拟人类免疫系统的平台上，系统比较不同疫苗格式、佐剂和递送方式的优劣，预测特定人群的反应，甚至为癌症患者定制新抗原疫苗。

当然，标准化、保真度、体外体内关联等问题仍未解决，类器官目前更多是研究工具，距离工业界常规应用尚有距离。

但技术方向已趋于明确，加之AI和合成生物学等新工具的融合，这一领域的演进速度可能会超出当前预期。

后续值得持续关注。

或许将来再讨论新疫苗时，核心问题不再是“动物实验表现如何”，而是它在“迷你人体免疫系统”中的反应数据。

参考来源

Wen Y, Chen S, Xu C, Zhu Y. Human Organoids as a Novel Tool for Vaccine Study. Advanced Healthcare Materials. 2026;15:e03192. DOI: 10.1002/adhm.202503192

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