两篇Nature综述 | 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎：从分子发病机制迈向个体化治疗新时代

撰文|S

2026年9月2日，来自德国图宾根大学Mathias Heikenwalder团队联合多国研究者在Nature发表两篇姊妹综述Molecular mechanisms and pathogenesis ofMASH与Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH，分别聚焦MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）分子发病机制、当前治疗格局与未来发展方向，为这一全球高发代谢性肝病的转化研究与临床实践提供了权威的全景梳理。作为全球患病率高达38%的慢性肝脏疾病，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）不再仅仅被视作局限于肝脏的病变，而是代谢综合征的肝脏表现，可逐步进展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌，同时伴随心血管疾病、慢性肾病等大量肝外并发症，给全球公共卫生带来沉重负担。值得注意的是，学界已经完成从NAFLD/NASH到MASLD/MASH的命名更新，摒弃了过去“非酒精性”的表述，重点聚焦代谢心血管危险因素，同时界定MetALD用于描述合并中等酒精摄入的脂肪性肝病，这套命名体系已经获得EASL、AASLD等国际主流肝病学会的一致认可，更加契合真实世界的临床诊疗场景。

过去广为接受的MASH“二次打击假说”，认为肝脂肪变性作为初次损伤，再由脂毒性、氧化应激构成第二次打击诱发肝脏炎症。而两篇综述整合近年大量研究证据提出，脂质蓄积和炎症并非先后发生，而是形成相互促进的平行损伤环路，疾病早期固有免疫细胞就已经参与病理进程。MASH的发生发展是多器官交互作用的结果，遗传背景、生活方式、肠道微生物、脂肪组织、骨骼肌乃至大脑共同参与疾病调控。遗传易感性是重要的发病基础，PNPLA3的I148M变异作为目前最为关键的风险位点，通过获得性功能改变造成肝细胞脂解通路受阻，加剧肝脏脂质沉积，提升纤维化和肝癌发生风险，针对该靶点的siRNA干预手段已经进入早期临床试验。除此之外，TM6SF2、GCKR、MBOAT7等基因变异会升高患病风险，HSD17B13变异则具备保护效应，基于这些位点构建的多基因风险评分，能够对患者的纤维化以及肝癌风险进行分层，为精准风险预判提供工具。

骨骼肌胰岛素抵抗是代谢紊乱的早期始动环节，肌肉糖原合成能力受损后，摄入的碳水化合物会转向肝脏，驱动肝脏从头脂肪生成，诱发肝脏脂肪变性。脂肪组织功能异常会造成脂解亢进，大量游离脂肪酸涌入肝脏进一步加重脂毒性。脑‑肝轴与昼夜节律的影响同样不可忽视，轮班工作带来的昼夜节律紊乱，能够直接重塑肝脏代谢状态，促进脂质合成，加重胰岛素抵抗，甚至推动肿瘤发生。而肠‑肝轴的失衡会造成肠道屏障通透性上升，脂多糖、脱氧胆酸等微生物代谢产物经由门脉循环到达肝脏，激活炎症信号，放大肝脏损伤。在肝脏局部，过量脂质诱发脂毒性，进一步触发内质网应激、氧化应激、DNA损伤以及肝细胞衰老，mTOR‑AMPK这一组细胞能量感知通路在病理进程中扮演枢纽角色。肝脏免疫微环境发生深刻重塑，库普弗细胞自我更新能力受损，逐步被单核细胞来源的巨噬细胞替代，TREM2阳性的脂质相关巨噬细胞在疾病早期发挥组织修复保护作用，疾病进展之后又参与促纤维化微环境的构建，CD8⁺T细胞、NKT细胞以及血小板同样能够通过免疫代谢交互加重肝细胞损伤，肝星状细胞的活化则是肝纤维化形成的核心环节。临床中约四成MASH相关肝细胞癌并不经过肝硬化阶段，说明代谢紊乱本身就足以驱动恶性转化，而不单纯是肝硬化的继发后果。同时MASH存在显著的疾病异质性，大致可以划分为肝脏主导型与心血管代谢主导型，前者肝脏进展风险更高，心血管风险相对有限，后者以胰岛素抵抗为突出特征，2型糖尿病、心血管不良事件风险显著升高，这种亚型差异也意味着通用化的治疗方案难以适配全部患者。

随着瑞司美替罗与司美格鲁肽相继获得FDA加速批准，MASH正式迎来药物治疗时代，但现有获批药物仅适用于非肝硬化、合并F2‑F3纤维化的高危MASH人群，目前依旧没有药物获批用于肝硬化阶段的MASH患者。即便新药不断涌现，生活方式干预依旧是全部MASLD患者管理的基石，临床数据证实体重下降7%以上才能够实现MASH缓解，想要逆转纤维化往往需要达到10%及以上的减重幅度，5:2间歇性断食、限时进食联合运动的干预模式，部分肝脏保护效应可以独立于减重而存在。针对重度肥胖人群，代谢减重手术能够明显改善肝脏组织学表现，但部分晚期纤维化患者术后仍然存在纤维化持续的情况，需要长期随访观察。

当前在研药物管线丰富，GLP‑1受体激动剂以及GLP‑1/GIP、GLP‑1/GCGR双受体、三受体激动剂不断推进到Ⅲ期临床，在改善肝脏病变的同时兼顾全身代谢，但胃肠道相关不良反应是不可忽视的局限。肝脏靶向药物中，选择性THR‑β激动剂瑞司美替罗已经上市，FGF21类似物、泛PPAR激动剂lanifibranor进入后期临床研究；而ACC、DGAT2等脂合成抑制剂的开发，部分受限于不良反应而中止。GalNAc修饰的siRNA基因沉默疗法靶向PNPLA3、HSD17B13已经进入Ⅱ期阶段，有望实现基因型导向的精准干预。值得反思的是，CCR2/5、ASK1等单纯抗炎抗纤维化靶点的多项Ⅲ期临床试验相继失败，提示仅仅抑制炎症或者纤维化，无法从根源上解决代谢驱动的肝脏损伤。

两篇综述共同指出，MASH作为高度异质性的全身性疾病，单一药物很难实现理想的治疗效果，未来的诊疗发展需要跳出固有的思维框架。一方面要持续完善无创生物标志物体系，降低对肝活检的依赖，结合多组学、遗传风险评分完成患者的筛查、分型与疗效监测；另一方面要推进分层治疗理念，区分不同疾病亚型，对肝脏主导型和心血管代谢主导型患者分别匹配肝脏靶向或者全身代谢干预手段。联合治疗将成为重要方向，以生活方式干预为基础，组合不同作用机制的药物提升整体应答率。除此之外瘦型MASLD、青少年MASLD这类特殊人群的临床证据尚且不足，有待更多研究补充，同时MASLD患者的主要死亡原因常常来源于心血管事件，临床管理不能只聚焦肝脏局部，必须兼顾全身代谢危险因素的综合管控。

从命名理念更新到发病机制认知迭代，再到首款治疗药物落地，MASH领域已经取得长足进步，但遗传、饮食、肠道菌群、昼夜节律带来的个体差异，依旧是临床的核心挑战，基于患者亚型与多组学风险分层的个体化联合干预，将会是未来 MASH 诊疗的主流发展方向。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10672-8
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10529-0

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