Nat Commun丨抗精神病药为什么容易发胖？UTSW刘晨团队揭示氯氮平代谢副作用的分子开关

为什么服用部分抗精神病药物后，不少患者会出现食欲暴涨、体重快速上涨，甚至患上代谢相关疾病？

临床上氯氮平是疗效突出的抗精神病药物，但它带来的发胖、血糖异常等副作用，常常迫使患者中断治疗，长久以来，科研人员并不清楚这一副作用背后确切的分子机制。

2026年9月3日，美国得克萨斯大学西南医学中心Chen Liu（刘晨）教授联合密歇根大学Roger D. Cone教授团队在《Nature Communications》上发表研究“Functional coupling between MC4R and Kir7.1 contributes to clozapine-induced weight gain in female mice”。

该研究构建可复刻氯氮平诱发代谢综合征的雌性小鼠模型，证实黑素皮质素 4 受体（MC4R）与 Kir7.1 钾通道的功能偶联，是氯氮平引发多食、体重升高的关键，该效应不依赖 MC4R 经典 Gαs 信号通路；敲除 MC4R 阳性神经元 Kir7.1 或使用 Kir7.1 抑制剂 ML418，可改善药物带来的代谢损伤，且不破坏氯氮平抗精神病药效，为缓解抗精神病药代谢副作用提供靶点。

建立氯氮平诱导代谢异常小鼠模型

过往啮齿类模型难以稳定复刻氯氮平人体代谢副作用。本研究将氯氮平混入饲料饲喂雌性 C57BL/6 小鼠，给药后小鼠血浆药物浓度落在临床治疗区间，药物不会改变食物适口性。

持续 12 周给药，小鼠体重显著上升，体脂、腹股沟与性腺白色脂肪重量增加，肝脏、脂肪组织脂质堆积，血浆瘦素、非酯化脂肪酸升高，糖耐量受损，复现人类氯氮平相关代谢综合征表型。

代谢笼监测显示，用药后小鼠暗期摄食量大幅升高；能量消耗仅有小幅上升，活动量、呼吸交换比无明显改变。摄入能量增量远大于能量消耗增量，能量正向平衡，最终造成体重增长，证明多食是体重增加的首要原因。

因此，模型复刻人类氯氮平代谢综合征表型，过量进食是致胖的首要驱动因素。

氯氮平如何欺骗大脑食欲调控中枢？

放射配体结合实验显示，氯氮平不结合 MC4R 正构位点，也不改变 α‑MSH 介导的 cAMP 应答，提示氯氮平不干扰 MC4R 经典 Gαs 信号通路。

光纤记录结果表明，腹腔注射氯氮平、利培酮可抑制下丘脑室旁核 MC4R 阳性神经元活性，几乎无增重副作用的齐拉西酮无此抑制效果。膜片钳结果显示氯氮平、利培酮可浓度依赖性增强 MC4R‑Kir7.1 偶联，提升内向钾电流；只有共表达 MC4R 与 Kir7.1 时药物才能激活通道。氯氮平、利培酮还可增强 AgRP 诱导的 Kir7.1 开放，奥氮平不具备该作用。

因此，氯氮平不激活MC4R经典通路，而是通过增强MC4R-Kir7.1偶联抑制饱腹神经元。

科普小贴士：MC4R和Kir7.1是什么？

MC4R（黑素皮质素 4 受体）是下丘脑中调控食欲的关键受体，激活后可以向大脑传递饱腹信号，抑制进食。Kir7.1 是钾离子通道，通道开放会促使钾离子外流，让神经元细胞膜电位发生超极化，神经元电活动减弱，不容易发放神经冲动。

生理状态下 MC4R 依靠 G 蛋白通路传递饱腹指令。但氯氮平绕开这条经典通路，强化 MC4R 与 Kir7.1 之间的功能偶联，使 MC4R 所在神经元电活动被抑制，饱腹信号输出下降，机体无法正常感知饱感，进而摄食增多。

靶向 Kir7.1 可分离代谢副作用与治疗效应

在MC4R 阳性神经元特异性敲除 Kir7.1 的基因修饰小鼠，氯氮平无法抑制 MC4R 神经元钙信号，小鼠对氯氮平诱导的体重上升产生抵抗；但敲除小鼠依旧会出现奥氮平诱导的体重增加，提示不同抗精神病药增重机制存在差异。

对已经出现肥胖的氯氮平给药小鼠给予 Kir7.1 抑制剂 ML418，小鼠摄食下降、体重、体脂、瘦素水平、糖耐量得到改善。苯丙胺诱导多动行为实验证实，ML418 不会削弱氯氮平的抗精神病相关药效。

因此，靶向 Kir7.1 能够在保留药物治疗作用前提下，逆转氯氮平所致代谢紊乱。

全文总结

该研究构建了可靠的雌性小鼠氯氮平代谢副作用模型，明确过量进食是药物致肥胖的首要因素。氯氮平不作用于 MC4R 经典 G 蛋白信号，而是通过强化 MC4R 与 Kir7.1 钾通道的功能偶联，抑制下丘脑室旁核 MC4R 食欲调控神经元。

基因敲除与药物抑制实验共同证实， Kir7.1是氯氮平诱发多食肥胖的必需分子；使用 Kir7.1 抑制剂 ML418 能够逆转小鼠代谢损伤，且不干扰氯氮平抗精神病疗效。研究同时指出奥氮平体重增长不依赖该通路，抗精神病药物增重存在机制异质性，MC4R‑Kir7.1 信号轴是改善抗精神病药物代谢不良反应极具潜力的靶点。

小编寄语：

临床上不少患者因为服用抗精神病药之后体重快速上涨、血糖血脂异常，不得不放弃有效的治疗方案，这也是精神科临床长期面临的现实难题，这项研究深入到分子、神经元层面找到了关键通路。

该发现提示我们，未来有希望研发对应的辅助治疗药物，在保留抗精神病药效的基础上，缓解药物引发的代谢损伤，帮助患者更安全地坚持治疗。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-76561-w

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