四川
衰老是一个复杂且高度异质性的生物学过程。近年来，转录组、代谢组等多组学技术能够从分子层面刻画人体状态，但目前大量研究仍以横断面数据为主，即比较不同年龄人群在某一时间点的分子差异。
这种研究设计能够发现与年龄相关的分子特征，却难以回答一个关键问题：同一个人的分子状态究竟如何随时间发生变化？
2026年9月3日，来自伦敦国王学院双生子研究与遗传流行病学系的研究团队在Science杂志发表题为“Longitudinal dynamics of gene expression and metabolomics in an aging population cohort”的研究论文。
该研究发现分子衰老是一个动态的、受环境因素影响的、且具有高度个体差异性的过程。通过纵向的多组学分析，研究人员还发现在整个人群中都存在的分子变化，同时也观察到了不同个体之间的差异。
此外，该研究还揭示了细胞类型组成、宿主遗传因素、生物节律、环境因素以及不同组学数据之间的关联对分子衰老的影响。
研究人员首先建立了MultiMuTHER纵向多组学数据集。335名双胞胎女性年龄为32～80岁，中位年龄61岁，每名受试者至少接受3次临床随访，首次至末次随访的中位间隔约6年。研究发现，5061个基因和181个代谢物的水平在随时间推移过程中发生显著变化。更值得注意的是，这些变化并非简单遵循群体平均趋势：部分个体的分子变化方向甚至与总体人群趋势相反，提示人类衰老具有显著的个体化轨迹。这一结果说明，仅依靠不同年龄人群之间的横断面比较，可能会掩盖真正的个体衰老轨迹。“平均意义上的衰老”并不一定等同于每个人真实经历的衰老过程。
进一步分析发现，随着年龄增长而发生变化的基因并不是在所有血细胞中均一变化，而表现出明显的细胞类型特异性。尤其值得注意的是，适应性免疫系统和先天免疫系统呈现出不同的纵向转录变化模式。纵向变化基因进一步富集于与衰老相关的生物学过程，包括心血管代谢疾病和神经退行性疾病等相关通路。
由于TwinsUK队列包含单卵双生子和异卵双生子，研究者进一步利用这一特点分析遗传因素对纵向多组学变化的影响。研究发现，128个基因和2个代谢物表现出基因型特异性的纵向变化，说明遗传背景不仅影响某一时间点的分子水平，也可能影响分子状态随时间变化的速度和方向。简单来说，遗传因素可能参与塑造一个人的“分子衰老轨迹”，这也为理解为什么不同个体具有不同衰老速度提供了重要线索。
研究还发现，多组学数据具有非常明显的时间环境依赖性。约 25%的基因和24%的代谢物与季节性变化相关；与此同时，约 26%的基因和39%的代谢物与昼夜节律变化相关。这一发现具有重要的方法学意义：如果忽略采血时间、季节等因素，研究者可能将正常的生物节律误认为年龄相关变化。因此，未来建立“衰老生物标志物”时，除了考虑年龄本身，还需要充分考虑采样时间、季节以及个体生理节律。
研究人员还关注了环境暴露因素，特别是全氟和多氟烷基物质（PFAS），包括PFOA和PFOS。研究发现，受试者血清中的PFAS水平随时间下降，这与英国对相关物质使用进行限制的背景一致。同时，PFAS水平的变化与部分基因表达和代谢物水平存在时间依赖性关联。总体而言，PFOA/PFOS与约1.5%的基因和3%的代谢物存在纵向关联。
最后，研究人员将RNA表达数据与代谢组数据进行整合分析。结果显示，基因表达和代谢物之间存在广泛的横断面和纵向关联，并识别出一批稳定存在的以及随时间发生变化的“枢纽”基因和代谢物。进一步的多组相关分析和因子分析发现，多个共同因子同时解释了转录组和代谢组的变化，并与衰老、BMI以及2型糖尿病相关。
总的来说，该研究发现，群体平均趋势与个体实际衰老轨迹之间存在明显差异。虽然研究可以从335名受试者中识别出总体上随时间变化的基因和代谢物，但不同个体的变化幅度和方向并不完全一致，有些人的分子变化甚至与总体趋势相反。
因此，衰老可能并不存在一条所有人共同遵循的“标准分子轨迹”，而是由遗传背景、细胞组成、昼夜节律、季节、环境暴露以及代谢状态等多种因素共同塑造的动态过程。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed6452
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