Nature | 颅骨骨髓淋巴结构参与CNS免疫监视与脑肿瘤免疫

撰文 | 阿童木

长期以来，中枢神经系统（CNS）被认为具有相对独立的免疫环境，但近年来的研究正在不断改写这一认识。作为包裹中枢神经系统的重要边界组织，硬脑膜不仅富含免疫细胞，还可通过贯穿颅骨的微小骨性通道与颅骨骨髓直接相连。更重要的是，脑脊液能够经这些通道进入颅骨骨髓，使其有机会持续感知来自CNS的分子和抗原信息【1】。

颅骨骨髓不仅是造血和免疫细胞生成的重要场所，也会在稳态、神经炎症及组织损伤过程中向脑膜和CNS输送未成 熟B细胞及髓系细胞 （详见BioArt报道： ； ） 。近期 研究进一步发现，胶质母细胞瘤患者的颅骨骨髓中存在肿瘤特异性CD8+ T细胞，在小鼠脑肿瘤模型中也可检测到调节性T细胞，提示其作用可能并不限于免疫细胞“补给”【2】。事实上，在特定条件下，成熟抗原呈递细胞以及T、B细胞能够进入骨髓并形成局部聚集，从而支持适应性免疫反应【3】。然而，颅骨骨髓能否直接识别来自中枢神经系统的抗原，并由此参与脑内免疫监视，其机制仍有待阐明。

近日， 华盛顿大学（ 圣路易斯 ）Jang Hyun Park、Jonathan Kipnis等在Nature发表 了 题为 Functional role of skull lymphoid structures in CNS immunosurveillance 的研究。研究发现， 小鼠颅骨骨髓中存在具有生发中心样特征的淋巴结构，能够感知脑源性抗原，并在局部启动抗原特异性T、B细胞反应。这些结构还参与脑肿瘤免疫，提示颅骨骨髓并非单纯的免疫细胞储备库，而可能构成中枢神经系统边界的一处功能性适应性免疫生态位 。

作者首先比较了颅骨与其他部位骨髓中的T细胞组成。虽然不同骨髓中CD4和CD8 T细胞总体比例差异不大，但颅骨骨髓表现出不同的T细胞状态。单细胞RNA测序鉴定出一群表达PD-1、CXCR5、BCL6和IL-21等标志物的滤泡辅助性T细胞（TFH）。流式细胞术和组织成像进一步证实这些细胞的存在，并发现 TFH在颅骨骨髓中的比例高于胸骨和股骨骨髓 。成像分析显示，TFH细胞在颅骨枕部和顶间区域的骨髓中与B细胞形成聚集结构，而在顶骨、额骨及胸骨骨髓中则较为罕见。

与T细胞特征相对应， 颅骨骨髓 中的B细胞也表现出更高的活化水平 。单细胞分析显示，颅骨骨髓存在表达FAS、BCL6、IL21R和细胞增殖相关基因的生发中心样B细胞，同时富集浆母细胞和抗体分泌细胞。AID报告小鼠和流式分析进一步确认，与其他骨髓相比，颅骨骨髓中具有更多GC-like B细胞和抗体分泌细胞。

作者进一步检验了CD4+ T细胞对这一B细胞反应的支持作用。耗竭CD4+ T细胞可明显减少颅骨骨髓中的抗体分泌细胞，而耗竭CD8+ T细胞没有类似影响；IL-21受体缺失或阻断CD40–CD40L信号同样削弱GC样B细胞和抗体分泌细胞反应。进一步将抗CD40L抗体通过水凝胶局部给予头皮下时，抑制作用主要局限于颅骨骨髓，而胸骨骨髓、硬脑膜和脾脏中的相关细胞基本不受影响。这些结果 表明 TFH细胞通过IL-21和CD40–CD40L等信号促进颅骨骨髓内B细胞的活化和分化 。

组织成像进一步显示，在后部颅骨骨髓中，B细胞与CD4 T细胞和MHC-II阳性抗原呈递细胞共同聚集，这些聚集区域可见CXCL13和BAFF表达，并存在S1PR2+ B细胞簇及滤泡树突状细胞。B细胞受体测序则发现，这些GC-like B细胞和抗体分泌细胞存在克隆扩增和体细胞高频突变 。 另外，GC样B细胞在出生后第7天已经可以检测到，并持续存在至老龄， 即 颅骨骨髓含有自出生后早期建立、持续至衰老的生发中心样淋巴结构 。

接下来，作者 探究了 这些局部免疫结构识别什么抗原。利用神经元特异性AAV系统在脑内表达OVA模型抗原后，研究人员发现，从神经元释放的OVA可以出现在脑血管周围空间、软脑膜和硬脑膜，并进一步进入颅骨骨髓，尤其富集在后部颅骨区域。与此同时，血清中几乎检测不到OVA，支持 脑源性抗原可经CNS相关的局部清除路径到达脑边界组织和颅骨骨髓 ，而非主要依赖系统性血液传播。

在此基础上，过继转输OT-II CD4+T细胞和MD4 B细胞后，神经元抗原表达特异性地激活了脑和颅骨骨髓中的T细胞和B细胞，促进TFH分化和生发中心标志物表达。 此外， AQP4缺失进一步削弱了脑源性抗原向硬脑膜和颅骨骨髓的转运，同时降低颅骨骨髓中的抗原特异性免疫反应。由此，作者认为，AQP4相关的脑脊液和类淋巴清除过程参与了脑源性抗原向颅骨骨髓的输送，使后者能够持续监测中枢神经系统释放的抗原。 因此， 颅骨骨髓免疫细胞能够被脑源性抗原激活并扩增生发中心样结构 。

这一机制在脑肿瘤中同样存在。将表达HEL-OVA的CT2A胶质瘤细胞植入脑内后，颅骨骨髓中的抗原特异性T、B细胞明显增加并被激活。更早时间点的实验显示，在细胞转移后仅2天，抗原特异性T细胞反应已经能够在颅骨骨髓中检测到，而其他组织中的反应并不明显，提示 颅骨骨髓可能是较早响应脑源性抗原的免疫边界之一 。

即使结扎深颈淋巴结的引流通路，颅骨骨髓中的抗原特异性反应仍然能够维持。在缺乏正常次级淋巴器官的模型中，这种局部反应同样仍可发生。不过，其反应幅度有所下降，荷瘤动物生存也更差。因此， 颅骨骨髓并不是完全取代外周淋巴器官，而更可能承担快速、邻近的早期免疫监视，随后由外周免疫系统进一步放大和维持相关反应。

最后，作者检验了这些颅骨淋巴结构是否真正影响脑肿瘤结局。通过头皮下局部给予anti-CD40L破坏颅骨骨髓中的TFH–B细胞反应后，CT2A荷瘤小鼠的生存时间缩短，同时肿瘤中的淋巴细胞浸润和CD8 T细胞活化下降。相反， 作者 利用CD40激动抗体联合IL-21和IFNγ，在局部增强颅骨骨髓中的B细胞和IgG反应，可以延长脑肿瘤小鼠的生存。这种作用在B细胞缺失或抗体分泌细胞缺失的小鼠中消失，说明治疗效果依赖B细胞及其体液免疫功能。与此同时，肿瘤中的NK细胞和CD8 T细胞细胞毒性也有所增强，提示 颅骨骨髓产生的体液免疫反应可能进一步影响脑肿瘤局部免疫环境 。

总体而言，该研究表明， 颅骨骨髓不仅能够向CNS及其边界区域提供免疫细胞，本身也可以组织局部的抗原特异性适应性免疫反应。脑源性抗原可经脑脊液和AQP4相关的清除通路到达颅骨骨髓，在这里激活TFH和B细胞并形成生发中心样反应；在脑肿瘤模型中，抑制这一局部反应会削弱抗肿瘤免疫，而增强颅骨骨髓中的B细胞和IgG反应则能够改善小鼠生存 。该研究由此 将颅骨骨髓进一步纳入CNS免疫监视体系，并提示脑与邻近骨髓之间的局部抗原交流可能是神经系统免疫反应的重要组成部分 。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10951-4

制版人： 十一

参考文献

1. Herisson, F. et al. Direct vascular channels connect skull bone marrow and the brain surface enabling myeloid cell migration.Nat. Neurosci.21, 1209–1217 (2018).

2. Dobersalske, C. et al. Cranioencephalic functional lymphoid units in glioblastoma.Nat. Med.https://doi.org/10.1038/s41591-024-03152-x (2024).

3. Zhao, E. et al. Bone marrow and the control of immunity.Cell. Mol. Immunol.9, 11–19 (2012).

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