湘雅二医院80后院长吕奔，死磕ICU致命难题

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因推动重症医学诊疗理念与干预策略的创新发展，吕奔教授获第七届泰山奖“勤子”青年临床研究奖。

访谈 | 袁飘香

撰文丨文慧

脓毒症，医院里ICU死亡率最高、医疗花费最大的一类病症，全球每年因此死亡的人数超过1100万，比癌症死亡人数还多两百万，但很多人并不知道它的名字。

它并非单一病种，而是感染诱发的危重症的统称，起病急，机理不明，个体差异极大，至今也没有特异性药物。

“我的目标，就是攻克它。”中南大学湘雅二医院院长吕奔说。

十年来，他和团队一路追索：围绕脓毒症的病理生理机制，从细菌感染诱发的全身炎症反应，到脓毒症的免疫反应，再到脓毒症诱发弥散性血管内凝血（DIC），揭示凝血与免疫之间的内在联系，探索重症中暑引起多脏器功能衰竭的致死机制……成果接连登上Nature、Science、Immunity等国际顶刊。

因为这一系列原创性突破，吕奔先后获得国家自然科学奖二等奖、中华医学科技一等奖、首届医学领域科学探索奖、树兰医学青年奖等。今年，他再获殊荣，摘得“医学界”价值医疗泰山奖“勤子”青年临床研究奖。

“不管是基础研究还是临床研究，核心还是要以重要的临床问题为导向，解决一个过去存在争议，或者疗效不佳的问题，最终面向生命健康。”吕奔对“医学界”表示。

和导师叫板的学生

吕奔对脓毒症的兴趣，始于大三那年跟着时任病理生理学主任肖献忠教授做的一门大学生创新课题。那是他第一次系统接触全身炎症反应综合征与脓毒症的关系。

“肖老师当时就指出，这是一个非常有希望，也非常重要的方向，希望我能长期扎根。”吕奔听进去了，此后攻读内科学博士，又频繁参与ICU会诊，他对脓毒症更为好奇，这一危重症，涉及的领域太多了。

2008年底，吕奔作为国家建设高水平大学公派研究生，前往美国纽约Feinstein医学研究所——脓毒症研究的发祥地之一，师从“炎症因子理论”创始人之一Kevin Tracey，攻读第二个博士学位，方向是免疫学。

但故事的开头并不顺利：Kevin Tracey以“没有时间培养学生”为由拒绝了他。年轻的吕奔没有退让，直接回了一句：“您这几年缺乏顶尖级科研成果，就是因为没有招收像我这样的学生。”

“说实话，那时候确实有点年少轻狂。”回忆起这段往事，吕奔坦言这和自己平时内敛含蓄的性格并不吻合。支撑他“口出狂言”的，除了对自己有信心，还有一个特殊原因，便是国家期待。

“国家派我们出来，是希望我们抓住机会，从国外学到先进技术。”吕奔告诉“医学界”，“因此，哪怕性格上偏内敛，那种迫切也压过了拘谨。我相信自己能靠认真和自律，不会让人失望。”

这句话最终被他用行动兑现了。五年间，吕奔发现了脓毒症等疾病中重要的发病机制及一批潜在的药物靶点，如“蛋白激酶R可促进HMGB1释放”等，原创性科研成果接连发表在Nature、PNAS等国际顶尖学术期刊上，打破了美国纽约地区博士生的成果纪录，毕业后被研究所破格提拔为助理教授。

当年那句“顶尖级科研成果”，吕奔没有让它停留在嘴上，而是变成了现实。

推翻“主流”

吕奔在美国求学时，彼时国际主流认为，脓毒症患者的多器官衰竭源于“炎症因子风暴”，但大量抗炎药物在临床试验中反复折戟。

“学术大会上反复讨论，我就坐在后排学习。”吕奔回忆。当时，他就意识到，脓毒症的机制是非常复杂的问题，并不能简单归于炎症，需要挖掘更深层次的原因。

他的导师Kevin Tracey团队在国际上首次发现了HMGB1在细胞外的全新功能，作为一种迟发型致命性炎症因子或介质参与脓毒症进程。但是，它为什么会从细胞里释放出来、释放之后又扮演什么样的致病角色，当时都还没有人说清楚。

吕奔在这里有了新发现：HMGB1的释放，与它的乙酰化修饰，以及调控这一过程的蛋白密切相关。“但在美国时间也有限，找到突破口之后，也到了该回国的时候。”他说。带着问题，他在2013年回国后继续深入研究这一领域，也和国内学者有了大量互动。

时间来到2018年，吕奔逐渐找到了清晰的答案：在脓毒症中，肝细胞会释放出一波“搬运工”HMGB1蛋白，把血液里的细菌内毒素不断搬进细胞质，过度激活细胞质受体caspase-11，引发大规模程序性细胞死亡。

吕奔在临床上也早就注意到，脓毒症患者常常伴有严重的凝血功能障碍，微循环里布满血栓，血管堵塞甚至弥漫性出血，供血供氧不足，最终多脏器衰竭。

两条线索被他拼在了一起，继而，他和团队阐明了脓毒症中caspase-11过度活化诱发弥散性血管内凝血（DIC）进而导致脏器衰竭与死亡的重要机制，并提供了潜在的药物干预靶点。

“我们最早提出相关机制的时间是2019年，和美国的某实验室基本是背靠背的，但我们后面做得更深，已经从并跑到实现了某些方面的领跑。”吕奔表示。

国际血栓领域的权威专家Wolfram Ruf教授曾在述评中评价道：“该发现是一项出乎意料的重要突破，深入揭示了凝血与免疫之间的内在联系。”

重症中暑，最严重的一种形式叫做热射病，它是一种类脓毒症，在过去，学界一直认为，高体温是靠“物理性损伤”直接摧毁组织细胞。但吕奔发现，重症中暑合并DIC的比例比脓毒症更高。

吕奔和团队顺着在前期脓毒症研究中发现的线索追过去，发现了新的分子机制：高体温会激活ZBP1蛋白，诱发过度的程序性细胞死亡，进而引发DIC和多脏器损伤。这项2022年发表于Science的研究，颠覆了把重症中暑多归因为物理性损伤的观点。

“这是一个全新且非常重要的发现，揭示了引起重症中暑病程的新机制。”审稿人表示。

“很多事太容易想当然，因其看似简单，却容易陷入惯性思维。科研需要打破常规。”吕奔认为。

而对于肝素这味老药，故事的走向则更倾向于“意外”。

确认HMGB1驱动caspase-11活化这条致死通路之后，团队在筛选阻断药物时发现，临床上最常见的抗凝老药肝素，能独立于抗凝作用之外，选择性、高效地抑制caspase-11的活化。

“更多是意外发现。”吕奔说。团队随后用化学修饰的方法，把肝素的抗凝作用和抗炎作用分离开，合成了低抗凝活性肝素，既保留药效，又降低了传统肝素带来的出血风险。基于真实世界数据的初步结果显示，肝素对不少脓毒症患者有着显著疗效，距离真正走向临床应用，“指日可待”。

更打动吕奔的，是这味老药本身的经济账：“肝素能从猪身上大量提取，价格低廉，没有专利壁垒，不需要重新投入巨额资金就能快速转化落地。我们不仅要考虑把病治好，还要考虑如何适当降低社会和家庭的负担，这也是价值医疗的重要体现。”

“别人治不好的病，我们通过新技术把它治好，这是价值；能治的病，用更经济的手段治好，这更是价值。”吕奔说。

他认为，医学研究大致可以分成两类。一类是敢闯无人区、坐得住冷板凳的理论研究，价值未必立竿见影，却可能带来颠覆性突破；另一类是以问题为导向的应用研究，解决现实中“卡脖子”的难题。“两类都重要，但第二类，在某些时候更迫切。”

是“前锋”也是“教练”

回国十年后，他担任中南大学湘雅二医院院长，成为国家卫健委直接管理的44家大型三甲医院里最年轻的院长之一；2025年，他又多了一重身份，中南大学副校长，分管研究生教育等工作，也是中南大学首位“80后”副校长。

身份一多，问题也随之而来：临床医生、科研团队负责人、医院和学校的管理者，这几重身份要怎么兼顾？

吕奔在实验室做科研

吕奔把它们归成两类，管理身份和专家身份，但在他看来，这两者并不是割裂的。

他打了一个足球的比方：“球队里有前锋，有后卫，有守门员，每个位置都同样重要。但前锋有点不一样，它是以问题为导向的——好的前锋，有时候也需要具备中场后卫的能力，协防、抢断、个人能力都要有，但最后是要解决问题：怎么把球踢进去。医生科学家，应该更类似前锋的位置，谦虚积极地向各个方向学习配合，但目标是要帮球队进球，解决问题。”

而管理者的身份，在他看来是踢到了另一个位置——教练。“教练不直接参与，但你更清楚，不只是个人技术如何，而是整个团队的配合如何，怎么让球队更有爆发力，有些没有明星的球队，一样能取得好成绩。”

在他看来，这种“总教练”视角带来的是更全局的眼光。

不只是自己的科研产出，而是能不能帮更多学者、更多青年人成长得更好。“我们每个人的科研力量，只是一小分子。如果做好管理，可以帮助更多科学家、更多优秀的青年人，格局也会更大。”

从这个视角切换过来，他反而觉得两者相互促进，而不是矛盾：“作为研究者，你也会开始考虑全链条的事，不只是一次过人的动作成不成功，而是整条线，怎么最后救治到病人，怎么帮助中国生物医药产业升级发展。当教练时想清楚怎么去指挥球队打，回到球员的位置上时则服从整个球队。”吕奔说。

“不管你做临床、做研究，都叫专业工作，”他说，“时间上确确实实会辛苦一些，不可能有太多休闲时间，这个要有自知之明。所以要在有限的时间内把时间平衡好，兼顾专业的发展和兴趣，一定要保持对未知世界的探索。”

而医院的、学校的多重管理工作确实也占用了吕奔不少心力。“不管是教育还是医疗，做好管理就是在为人民守好这份责任。”他说。湘雅二医院院歌叫《人民路上杏花绽放》，语意双关——人民路是医院的地址所在，杏花是医院院徽中的重要元素，寓意在为人民服务的道路上，医院发展欣欣向荣。“人民至上”，在吕奔的表述里，是医院文化也是工作方法。

现在，集多重身份于一身的吕奔仍然坚持每周出半天门诊。

“医学是一门真实世界的学问，如果只待在实验室，看到的很可能只是一个又一个科学问题。”谈及价值医疗，吕奔表示，“我们要始终保持对患者需求的追求，围绕需求解决问题。”

本文来源：医学界

责任编辑：蔡璇

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