《自然·免疫学》：颠覆认知，一种延续20年的艾滋治愈策略或被改写？

HIV病毒库可能并没有完全“隐身”，NK细胞一直在给它施加压力。

红枫湾APP：日前，研究来自美国拉贡研究所的Mathias Lichterfeld团队和Xu Yu团队联合在《自然·免疫学》发表的研究中提出了一个新观点——HIV病毒库并非完全躲过了免疫系统，即使接受抗逆转录病毒治疗（ART）长达20多年，部分感染细胞仍可能持续受到自然杀伤细胞（NK细胞）的免疫压力。

研究背景

“激活并清除”一直是HIV治愈研究的一个重要策略，即先把病毒库中的潜伏病毒“激活”，让感染细胞暴露病毒信号，再由免疫系统将其识别和清除。

之所以要先“激活”，是因为过去普遍认为，长期潜伏的HIV感染细胞几乎不产生病毒蛋白，免疫系统很难发现它们。

尤其是负责直接清除感染细胞的CD8 T细胞，需要通过细胞表面的HLA分子识别HIV相关抗原。如果感染细胞几乎不表达病毒相关信号，CD8 T细胞就很难找到攻击目标。

与T细胞不同，NK细胞并不依靠某一种特定病毒蛋白来确认攻击目标，而是检查细胞表面是否表达正确的身份标识。简单理解就是：

·正常细胞表面都会携带一种名为HLA分子的蛋白质（表明细胞属于哪个群体）；

·HIV病毒通常会剥离HLA分子以躲避T细胞的攻击；

·细胞缺少HLA分子后，就会被NK细胞识别并杀死。

红枫湾小编：简单来说，CD8 T细胞更关注“有没有病毒证据”，NK细胞还会看“这个细胞的身份证是不是不正常”。

研究人员认为，HIV感染细胞为了逃避免疫攻击，可能暴露出了新的弱点。

研究方法及具体发现

▶研究团队对104名HIV感染者（平均接受治疗时间为21年）的6000多个病毒DNA拷贝进行了测序，然后将每完整病毒库大小与感染者自身的免疫遗传特征进行比较。

结果发现：

携带HLA-C2型（HLA-C蛋白变体）的人，体内完整HIV前病毒的数量明显更少。

其原因可能是——C2型HLA-C能增强某些NK细胞的免疫应答，使其更容易识别并清除部分感染细胞。

研究人员还发现，在另一组接受不同HLA调控的NK细胞中，也观察到了类似趋势。

▶为确认这一差异是否在ART前就已形成，研究人员又分析了4007名未接受ART的HIV感染者。

结果发现：HLA-C2在未经治疗的人群中并没有表现出同样的病毒控制优势。

这表明，NK细胞真正影响的是ART治疗期间长期残留的感染细胞，而不是感染前就存在的因素。

红枫湾小编：也就是说，在长期ART过程中，免疫系统可能一直在对HIV病毒库进行“筛选”。

▶病毒本身也提供了佐证。

·在携带C2型HLA-C的人中，Vpu可更高效地剥离HLA-C，病毒库也随之变得更小。

Vpu：HIV携带的一种辅助蛋白，可从细胞表面剥离HLA-C。

·与此同时，那些能够在长达20多年的ART中存活下来的病毒库细胞，携带有更高水平的HLA-C。

红枫湾小编：也就是说，长期免疫压力可能一直在“淘汰”那些更容易暴露给NK细胞的感染细胞。最终能够长期留在病毒库中的细胞，反而可能是那些更擅长保留HLA-C、减少NK细胞攻击的感染细胞。

▶综合人类HLA、NK细胞相关遗传因素以及HIV自身遗传差异后，最有利和最不利的宿主—病毒基因组合之间，完整HIV病毒库大小相差超过7倍。

研究人员指出，这一差距大致相当于持续ART治疗约10年所能带来的完整病毒库自然衰减幅度。

研究意义

这项研究挑战了HIV治愈领域一个长期存在的认识：在现有ART情况下，人体免疫系统并非对HIV病毒库束手无策。

即使HIV在ART期间几乎停止复制、病毒库细胞只表达很少的病毒信号，人体自身的NK细胞仍可能持续对其中一部分感染细胞施加免疫压力。

如果未来能够通过免疫治疗进一步增强、引导NK细胞，让它们更精准地识别并清除携带完整HIV前病毒的感染细胞，那么基于NK细胞的治疗策略，可能成为减少甚至清除HIV病毒库的一种潜在办法。

红枫湾小编：该研究表明，病毒库可能一直没有完全逃过免疫系统的监视，只是人体自有NK细胞的识别和清除能力还不够。若未来可以进一步放大NK细胞的作用，或许会为HIV功能性治愈带来新的突破。

论文题为：

“Innate immune imprints shape HIV-1 reservoir cell persistence during long-term antiretroviral therapy”