CRHR2：GLP-1后的又一条黄金多肽赛道？

2026年8月20日，丹麦生物技术公司Gubra在半年业绩更新中重点介绍了一款刚刚进入人体临床的候选药物GUB-UCN2。

与公司已经分别授权给艾伯维和勃林格殷格翰的肥胖项目不同，GUB-UCN2选择了一条目前还相当少见的路线：它不属于GLP-1、GIP、胰高血糖素或者胰淀素相关药物，而是一种长效尿皮质素2（Urocortin-2，UCN2，图1）类似物，通过选择性激活促肾上腺皮质激素释放激素受体2（Corticotropin-Releasing Hormone Receptor 2，CRHR2，也有CRFR2的称呼）发挥作用。

图1 Urocortin-2化学结构

图片来源：基于公开数据制作

很明显，Gubra对这款药物寄予的期望明显超出了普通减重药。2026年7月启动的I/IIa期研究计划纳入约188名健康受试者及肥胖患者，同时评价单药和与肠促胰素类减重药联合使用，并把肌肉体积和肌肉功能直接列入早期临床评价指标。公司将其称为下一个潜在的“超级项目”，强调的不只是肥胖市场，而是同一个分子未来向多个适应症和不同患者群体延展的可能性。

仅仅4天之后，这条原本还相当小众的赛道迎来了一笔足以改变行业关注度的交易。8月24日，韩美药品将同样靶向CRHR2的长效UCN2类似物HM17321授权给罗氏集团旗下基因泰克，后者获得韩国以外全球范围内的研究、开发、生产和商业化独家权利。韩美获得1.9亿美元首付款，开发、监管和商业化里程碑最高21.15亿美元，交易潜在总额达到23.05亿美元，产品上市后的分级销售特许权使用费另计；韩美将负责完成正在进行的I期研究，从II期开始由基因泰克接手后续开发。

一款仍处于I期的非肠促胰素肥胖多肽能够获得1.9亿美元首付款和超过23亿美元的潜在交易金额，本身已经具有明显的产业信号。不过，真正值得关注的并不是单笔交易金额，而是基因泰克获得的权益范围覆盖肥胖以及2型糖尿病、心血管疾病等相关疾病，这与HM17321此前表现出的减脂、增肌、改善代谢和心血管功能潜力高度一致。换句话说，大药企购买的并不只是“一款新的减肥药”，而是一款可能自带多个适应症开发方向的资产。

GUB-UCN2和HM17321也并非CRHR2领域仅有的候选药物。目前至少已有COR-1167、COR-1389、GUB-UCN2、HM17321、NBIP-'2118和CT38等多款CRHR2激动剂进入人体临床，Caradon Therapeutics也在推进长效CRHR2激动剂的临床前开发。它们覆盖的适应症从心力衰竭、肥胖和2型糖尿病，一直延伸到肌少症、肺高压和慢性疲劳综合征，CRHR2正在从一个长期主要存在于心血管和基础生理学研究中的受体，逐渐形成一个具有明显“自带管线”（Pipeline-in-a-Product，PIP）特征的药物类别。

从应激受体到多器官靶点

CRHR2属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），是促肾上腺皮质激素释放因子受体家族成员。与主要参与中枢应激反应的CRHR1相比，CRHR2在外周组织中的生理作用更加突出，在心脏、血管、肾脏和骨骼肌等组织均有表达，其内源性配体主要包括尿皮质素2和尿皮质素3，其中尿皮质素2是一种38个氨基酸组成的天然多肽。

这种组织分布决定了CRHR2具有潜在的广泛适应症相关性。在心血管系统，激活CRHR2可以产生血管舒张作用，降低外周血管阻力，同时增强心脏收缩和舒张功能；在肾脏和容量调节方面，它能够影响肾血流、利尿和钠排泄；在骨骼肌中，CRHR2则参与蛋白质代谢、能量利用和肌纤维功能调节。因此，同一个受体同时连接了心衰、代谢疾病和肌肉骨骼疾病三套此前相对独立的药物研发逻辑。

早期人体研究首先证明了其中的心血管生物学。2007年，在8名稳定性心衰患者中进行的尿皮质素2静脉输注研究显示，尿皮质素2能够增加心输出量和左心室射血分数，同时降低平均动脉压和全身血管阻力。随后在53名急性失代偿性心衰患者中进行的UNICORN研究再次观察到明显的心输出量增加和外周血管阻力下降，为此后开发长效CRHR2激动剂提供了早期人体概念验证。

真正让这条通路的应用范围发生变化的，是过去十多年逐渐积累起来的骨骼肌和代谢研究。CRHR2和尿皮质素2在骨骼肌中高度表达，动物研究显示，尿皮质素2可以通过环磷酸腺苷信号以及Akt/mTOR、ERK1/2等通路提高肌肉蛋白合成，同时抑制部分蛋白质降解过程。2022年的研究进一步发现，尿皮质素2能够促进骨骼肌肥大，使肌纤维向更耐疲劳的慢肌型转变，并提高肌肉抗疲劳能力。

这意味着CRHR2激动剂并不是简单地在一个器官中产生一个药理作用。心肌功能、血管阻力、肾脏容量调节、脂肪量、胰岛素敏感性、骨骼肌质量和运动能力，都可能在不同程度上受到同一条信号通路影响，这正是这一类药物具有明显“单一产品、多条管线”潜力的生物学基础。

单一产品、多条管线

PharmaCircle截至2026年8月21日收录的活跃CRHR2研发记录非常直观地反映了这种特点。在按照“适应症—开发阶段”统计的项目中，心血管疾病和内分泌/代谢疾病分别有7条记录，肌肉骨骼疾病有3条，此外还涉及中枢神经系统、疼痛和其他疾病领域（表1）。这种分布本身说明CRHR2不是典型的单一疾病靶点。

表1 CRHR2管线适应症与临床阶段分布

适应症 vs 临床阶段

研究

临床前

I期

II期

总计

心血管疾病

1

3

1

2

7

内分泌/代谢疾病

0

1

6

0

7

肌肉骨骼疾病

0

2

1

0

3

中枢神经系统疾病

0

1

1

0

2

感染

0

1

1

0

2

其他适应症

0

2

0

0

2

泌尿生殖系统疾病

1

0

0

0

1

疼痛管理

0

0

1

0

1

数据来源：PharmaCircle

目前最具代表性的例子是COR-1389。这款由Corteria Pharmaceuticals开发的超长效CRF2多肽激动剂已经进入I期，公司的开发规划同时覆盖右心衰竭、肥胖和肌少症。临床前研究中，COR-1389在右心衰模型中改善了心肺功能和右心室重构，而在肥胖模型中则主要通过降低脂肪量减少体重，同时保存肌肉量；肌少症研究又利用了CRHR2促进骨骼肌质量和功能的另一面。一个分子的潜在适应症因此横跨心血管、代谢和肌肉骨骼三个治疗领域。

韩美药品的HM17321也具有类似特点。HM17321是一款长效尿皮质素2类似物，目前处于美国I期临床，其公开研发框架同时强调肌肉肥大和功能改善、脂肪减少、胰岛素代谢以及心脏保护。韩美并没有把它定义成单纯的减肥药，而是将肥胖、代谢疾病和心血管获益集中在一起“批处理”。

韩美药品与基因泰克签署的授权协议，进一步把HM17321的“自带管线”属性变成了这条赛道目前最直接的商业案例。HM17321的价值基础在于，同一个CRHR2激动剂可以围绕脂肪减少、肌肉增加或保存、糖代谢以及心血管功能形成多个开发方向，其商业价值很大程度上建立在一个分子能够衍生多条临床管线之上。

GUB-UCN2同样从第一次人体研究开始就采用了这种开发思路。Gubra虽然首先选择肥胖作为临床入口，但已经明确提出未来跨多个适应症和患者群体开发，并特别强调临床前观察到的心脏和肾脏功能改善。其I/IIa期试验一次性收集安全性、药代动力学、体成分、肌肉体积和肌肉功能等多个维度的数据，本质上是在为后续适应症扩张提前建立人体证据基础。

这正是“单一产品、多条管线”与传统适应症扩展之间的区别。很多药物是在某个适应症成功之后再寻找新的疾病机会，而CRHR2激动剂的多适应症属性从开发早期就瞄准了多项适应症，这是因为其受体同时存在于心血管、肾脏、骨骼肌和代谢系统。

肥胖症特殊价值

CRHR2在当前最受关注的应用并不是最早开发的心衰，而是肥胖症。这与GLP-1药物取得巨大成功并不矛盾，恰恰是因为GLP-1已经把减重幅度提高到此前难以实现的水平，肥胖药物竞争才开始出现新的开发逻辑。

司美格鲁肽、替尔泊肽以及新一代多受体激动剂主要通过降低食欲、提高饱腹感和改变能量摄入来实现大幅减重。随着总体体重下降，脂肪组织大量减少，同时也通常会伴随一定程度的瘦体重下降。瘦体重并不能简单等同于骨骼肌，其中还包括水分、器官等组织，但当总体减重达到15%、20%甚至更高时，如何尽可能保存骨骼肌量和身体功能，已经成为越来越受重视的问题。

这种问题在老年肥胖患者中尤其明显。肥胖和肌少症可以同时存在，部分患者脂肪量很高，却伴有较低的骨骼肌质量、肌内脂肪浸润和运动能力下降，形成肌少性肥胖。对于这些患者，治疗目标如果只关注体重数字，而忽略肌肉质量、力量和身体功能，减重带来的获益就可能并不完整。

CRHR2激动剂的差异性恰恰出现在这里。它们的药理作用并不限于食欲调控，还能够直接作用于骨骼肌及外周代谢系统，在促进肌肉蛋白合成、改善肌肉代谢和功能的同时影响脂肪量。Gubra因此把GUB-UCN2造成的变化描述为骨骼肌向“运动样表型”重塑，这里的“运动样”指的是肌纤维组成、蛋白代谢、氧化能力和抗疲劳性等部分特征向运动训练后的状态靠近，而不是把药物等同于运动。

动物研究已经显示了这种机制与肠促胰素治疗的互补性。经过修饰的尿皮质素2多肽在肥胖和胰岛素抵抗模型中能够改善骨骼肌质量和功能，并提高骨骼肌胰岛素敏感性；GUB-UCN2、COR-1389以及NBIP-'2118的开发者都把“减少脂肪同时保存或增加肌肉”列为核心产品特征。HM17321同样将“选择性减少脂肪，同时保存甚至增加肌肉量和改善肌肉功能”作为核心差异化，并因此成为基因泰克此次引进这款资产时重点强调的产品特征。

因此，CRHR2在肥胖领域真正要解决的问题，并不一定是偏执地把20%的减重数据进一步推进，而是改变这20%的组成。它试图让更多下降来自脂肪，同时尽量减少肌肉损失，甚至实现肌肉增加和功能改善，这与GLP-1、GIP和胰淀素等主要通过摄食调控实现减重的机制形成了明显差异。

这种差异也决定了CRHR2激动剂未必一定要取代GLP-1。相反，它们更有可能发展成两种产品形态：一部分患者使用CRHR2激动剂单药，通过减脂和提高能量消耗实现较温和但体成分更优的减重；另一部分患者则把CRHR2激动剂与强效肠促胰素药物联合，由GLP-1类药物负责减重幅度，CRHR2负责肌肉和体成分质量。

Neurocrine已经明确按照后一种逻辑布局。其CRF2多肽激动剂NBIP-'2118于2026年5月进入I期，公司同时拥有GLP-1/GIP/胰高血糖素三受体激动剂NBIP-'1968，并已经把NBIP-'1968与NBIP-'2118组合列入开发计划。

基因泰克引进HM17321之后，这种互补逻辑又增加了新的产业空间。罗氏目前已经拥有GLP-1/GIP双受体激动剂Enicepatide（CT-388）以及长效胰淀素类似物Petrelintide，两条管线均瞄准强效肥胖治疗。HM17321加入以后，罗氏的肥胖布局又增加了一个主要作用于体成分和骨骼肌的独立药理轴。从管线结构看，HM17321显然不是对现有GLP-1类资产的重复，而是机制上的补充。

临床管线现状

截至2026年8月，CRHR2激动剂领域仍然属于非常早期的临床赛道，但已经出现了明显的梯队（表2）。最先进项目是源自赛诺菲研发体系、目前由Corteria Pharmaceuticals开发的COR-1167，其后是多个I期候选药物。

表2 CRHR2管线资产一览表

候选药物

当前开发主体

阶段

主要适应症

主要特点

COR-1167

Corteria Pharmaceuticals

II期
(临床暂停)

恶化性心力衰竭

每日一次长效CRF2多肽激动剂，源自赛诺菲

COR-1389

Corteria Pharmaceuticals

I期

右心衰竭、肥胖、肌少症

超长效CRF2多肽激动剂

GUB-UCN2

Gubra

I/IIa期

肥胖，后续多适应症潜力

长效UCN2类似物，重点评价体成分和肌肉功能

HM17321

韩美药品

I期

肥胖、代谢疾病

长效UCN2类似物，减脂、增肌及心脏保护

NBIP-'2118

Neurocrine Biosciences

I期

肥胖

CRF2多肽激动剂，强调保留瘦体重

CT38 acetate

Cortene

早期研究

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征等

短效选择性CRHR2多肽激动剂

CARE110/长效CRF2项目

Caradon Therapeutics

临床前

心衰及心脏代谢疾病

长效多肽激动剂

数据来源：PharmaCircle

COR-1167尤其值得关注，因为它已经把CRHR2从早期人体药理研究真正推进到了疾病治疗II期。该分子最初来自赛诺菲的心血管研发项目，2021年通过全球独家许可转给Corteria。

COR-1167采用每日一次皮下注射，针对恶化性心力衰竭这一高风险阶段。其开发策略是利用CRHR2同时改善心输出量、降低心脏充盈压力和静脉压力，并促进利尿和钠排泄，从而在患者完成急性稳定之后的高风险阶段降低再次恶化可能性。I期单次和多次递增剂量研究已经完成，随后启动的CRAFT-WHF II期研究计划入组约300名患者，随机评价三个剂量水平。

紧随其后的COR-1389实际上更能体现CRHR2未来的多适应症属性。与主要针对恶化性心衰、每日给药的COR-1167不同，COR-1389被设计成长效慢病治疗药物，其I期研究已经同时围绕肥胖和右心衰竭展开，未来又可以向肌少症延伸。

GUB-UCN2、HM17321和NBIP-'2118则构成了CRHR2肥胖赛道的第一批临床资产。三个项目都在2025—2026年前后进入人体开发，而且三家公司不约而同地把“脂肪下降+肌肉保存或增加”放到核心产品定位中，这种高度一致性说明体成分改善已经成为CRHR2在肥胖市场中的主要差异化方向。

CT38则展示了这条通路完全不同的一面。这款40个氨基酸组成的CRHR2选择性多肽激动剂此前已经完成健康受试者I期，并在14名肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征患者中进行过开放标签概念验证研究。Cortene的开发理论并不是长期维持CRHR2激活，而是希望通过短时间受体激动诱导受体内吞，从而纠正其假设中的异常应激反应，这与肥胖和心衰项目的慢性药理逻辑明显不同。

全多肽赛道

CRHR2管线还有一个在当前新药研发中非常少见的特点：目前最具代表性的活跃项目全部是多肽。

这种现象首先来自靶点本身的天然生物学。CRHR2属于典型的肽类激素受体，其高亲和力内源性配体尿皮质素2和尿皮质素3本身就是多肽，因此药物研发最直接的起点就是在天然配体基础上进行序列改造。GUB-UCN2和HM17321直接属于尿皮质素2类似物，COR-1167和COR-1389被明确描述为CRF2多肽激动剂，NBIP-'2118同样被Neurocrine定义为CRF2多肽激动剂，而CT38则是一种40个氨基酸组成的工程化多肽。

这也解释了为什么长效化成为整个赛道最核心的药物工程问题。天然尿皮质素2在体内半衰期很短，早期心衰研究只能采用静脉持续输注，这种给药方式显然无法满足肥胖、肌少症或者慢性心衰的长期治疗需要。新一代候选药物的竞争因此集中在如何通过序列修饰、脂肪酸化、聚乙二醇化或者其他半衰期延长策略，在保留CRHR2选择性的同时把给药频率从持续输注降低到每日一次、每周一次甚至更长。

COR-1167已经实现每日一次皮下注射，COR-1389进一步被定义为超长效CRF2激动剂；GUB-UCN2按照每周一次治疗方向设计，HM17321的分子设计本身也体现了长效化策略。Caradon公开资料则直接把长效CRF2多肽作为公司的核心技术平台，并尝试进一步拉长治疗暴露时间。

与GLP-1领域过去二十年的发展路径相比，两者甚至具有某种相似性——先证明天然肽的生理作用，再通过持续的分子工程把它变成可长期给药的药物。

仍需回答的人体问题

目前CRHR2赛道最吸引人的地方，是心脏、代谢和肌肉三种作用能够在同一机制中汇合，但这也构成了它最大的开发难度。对心衰患者有价值的血管舒张和血流动力学效应，在普通肥胖患者身上必须拥有足够大的安全窗口；促进肌肉质量的动物数据，也必须进一步证明能够在人类中转化为真正的肌肉增加、力量提高和身体功能改善。

早期尿皮质素2人体研究已经清楚显示，这条通路具有较强的血流动力学活性。较高剂量可以降低血压、降低外周血管阻力并明显增加心输出量，因此未来用于慢性肥胖治疗时，剂量窗口很可能与心衰治疗并不相同。这也是GUB-UCN2、HM17321和NBIP-'2118的首次人体研究首先必须回答的问题。

第二个关键问题是“保留瘦体重”能否进一步升级为“改善肌肉”。DEXA测得的瘦体重变化并不能完全代表骨骼肌质量，更不能直接代表肌肉力量和身体功能。Gubra在I/IIa期就同时加入肌肉体积和肌肉功能终点，正是因为CRHR2最终能否与普通减重药真正拉开差异，不取决于少丢了几公斤瘦体重，而取决于是否真正改变了骨骼肌的结构和功能。

第三个问题是它最终会成为独立药物还是联合治疗平台。如果CRHR2激动剂能够单药产生足够大的脂肪下降，同时增加肌肉，它就可能发展成一种完全不同于肠促胰素类的肥胖药物；如果单药减重幅度相对有限，但对体成分和功能改善非常明显，它的最大商业价值反而可能来自与GLP-1、GIP或胰淀素药物联合。

从目前的管线设计来看，这两种可能性都正在被验证。Gubra同时测试GUB-UCN2单药和肠促胰素联合，Neurocrine已经明确布局三受体激动剂与NBIP-'2118的组合，而COR-1389和HM17321又在尝试证明CRHR2自身能够同时改变脂肪和肌肉。

从靶点到管线

CRHR2目前还远远没有进入GLP-1那样经过充分临床验证的阶段。最先进的COR-1167刚刚进入II期，而且当前研究仍处于暂时暂停状态；肥胖领域的GUB-UCN2、HM17321、COR-1389和NBIP-'2118则都还在I期或者I/IIa期，真正能够证明减脂、增肌和功能改善同时发生的人体数据仍然有限。

但从研发格局看，这已经不再是一个只有单家公司试水的冷门靶点。多个彼此独立的开发者在近两年集中进入临床，而且形成了高度一致的药理定位：心血管方向利用其改善心肌和血流动力学的能力，肥胖方向利用其减少脂肪和保护肌肉的能力，肌少症方向则直接利用其肌肉合成和功能效应。

更值得注意的是，这些看似不同的疾病并不是简单堆积在一个靶点周围。肥胖、肌少症、心衰和2型糖尿病本身就存在大量共病和生物学交叉，骨骼肌、心脏、肾脏和代谢又共同参与患者的长期功能状态，因此CRHR2天然具备把几个治疗领域串联起来的条件。

这也是这类药物最值得关注的地方。它是一条几乎完全由多肽构成的研发赛道，以心血管生物学起步，以骨骼肌成为新的差异化入口，又借助GLP-1时代对“减重质量”的关注进入了全球最大的代谢药物市场之一；同一个候选药物还可以继续向肌少症、心衰和其他心脏代谢疾病扩张。

如果未来人体研究最终证实CRHR2激动剂能够在可接受的安全窗口内同时实现减脂、保存甚至增加肌肉，并改善身体功能，那么这一类别的意义就不会只是“GLP-1之外又多了一个减肥靶点”。它更可能成为少数真正具备“自带管线药物”属性的心脏代谢多肽平台，而肥胖只是这条管线目前最受关注的入口之一。而基因泰克对HM17321的23.05亿美元投入，或许正是这条全多肽赛道真正进入产业中心视野的开端。

来源：药智网

参考来源

1.Grogan, K. Gubra AI Discovery Engine Uncovers Another Promising Obesity Therapy. Scrip. 2026. 08. 20.

2.Hanmi Pharm Signs Exclusive Licensing Deal with Genentech for Novel Obesity Therapy. PR Newswire. 24. 08. 2026.

加入读者交流群：

联 系 我 们 ：wbfsh@staff.weibo.com