谷歌DeepMind发布AlphaGenome Atlas：1PB级数据库，解码90亿种人类基因组变异

编辑丨coisini

人类基因组由约 30 亿个 DNA 碱基对组成，其中大部分仍是未解之谜。科学家对编码蛋白质的 2% 人类基因组有较好理解，但对剩余 98% 的基因组区域认知十分有限。

去年，谷歌 DeepMind 发布了 AlphaGenome 模型，它以 1 兆碱基的 DNA 序列作为输入，能够预测数千个功能基因组轨迹，最高可达单碱基对分辨率，涵盖多种模态，包括基因表达、转录起始、染色质可及性、组蛋白修饰、转录因子结合、染色质接触图谱、剪接位点使用情况以及剪接连接点的坐标和强度。

现在，谷歌 DeepMind 宣布推出 AlphaGenome Atlas—— 一个可预测人类基因组中每一个可能单核苷酸变异影响的数据库。研究团队利用 AlphaGenome 模型预计算了全部 90 亿个单字母遗传变化的调控影响，生成了一个规模达 1PB 的庞大数据集，即 AlphaGenome Atlas。

为便于研究人员高效浏览数据，Atlas 引入了 AlphaGenome 变异影响（AVI）评分。这一单一、易用的评分整合了对编码区和非编码区的预测，使研究人员无需筛选成千上万个数据点，即可快速锁定最有前景的研究方向。

AlphaGenome Atlas 现已通过网站提供访问权限，无需任何编程技能，从而让全球临床研究人员和生物学家都能平等获取。

网站地址：https://deepmind.google.com/science/alphagenome/atlas

论文地址：https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/alphagenome-atlas.pdf

AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas 规模达 1 PB，是 AlphaFold 数据库的 30 多倍。2022 年，AlphaFold 数据库将可用的 3D 结构信息从约 19 万个实验结构扩展到超过 2 亿个结构预测，涵盖了科学界已知的几乎所有已编目蛋白质。

AlphaFold 数据库使大规模蛋白质结构分析变得更加容易，成为推动生命科学发现的关键资源。类似地，AlphaGenome Atlas 提供了多个强大且相互关联的资源，使研究人员能够将变异直接与它们所破坏的功能性 DNA 序列联系起来。

AlphaGenome Atlas 提供：

• 分子效应预测图谱：包含针对每个变异的数千种分子效应预测，涵盖基因调控的多个重要方面，横跨数百种人类和小鼠细胞类型及组织。
• AVI 评分：一个描述每个基因变异影响程度的单一数值。AVI 结合了 AlphaGenome 和 AlphaMissense（用于预测改变蛋白质的 DNA 变异影响的模型）的优势，研究人员可以同时对变异进行快速排序并解读其分子效应。
• AVI 特征归因：每个 AVI 评分还关联了驱动该评分的不同生物学特征。
• DNA 序列基序：一个包含超过 2500 个重复性 DNA 序列及其位置的全面集合。

这些资源共同支持研究人员开展广泛的遗传学研究任务，从快速变异排序到深入探究变异功能。

实验测试表明，AVI 评分在多种变异致病性和罕见病基准测试中均表现出最佳性能。AVI 特征归因则突出显示每个变异最可能破坏哪些分子过程，如 RNA 剪接或基因表达。

帮助研究人员破解生物学难题

AlphaGenome Atlas 提供了基因组的高分辨率全局视图。通过将这些数据转化为可操作的生物学见解，谷歌 DeepMind 已经与学术研究人员合作，探究了遗传变异与疾病之间的关联。

理解未解决的罕见病。理解罕见病的一个主要障碍是，从数千个候选变异中精确定位少数致病变异。在与 GREGoR 联盟的合作中，研究人员应用 AVI 评分来优先排序这些「大海捞针」式的遗传变异。当博德研究所的研究人员使用 AVI 评分来优先排序此前研究中被忽视的、导致罕见病的变异时，团队发现了一个影响 DNM1 基因的变异，该基因与癫痫性脑病密切相关。

关键在于，支撑 AVI 评分的 AlphaGenome 预测精确显示了该变异的作用机制：它创建了一个错误的剪接位点，导致所得蛋白质发生异常延伸。实验验证证实了研究预测，并发现了具有类似效应的邻近变异，表明 Atlas 是理解有影响力的基因组变异的强大工具。

绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异图谱。AlphaGenome Atlas 有助于揭示普通人群中常见性状的遗传结构。识别哪些罕见的非编码变异与特定性状或疾病相关是出了名的困难，因为大量无害的遗传变化形成了统计上的「背景噪音」。

埃克塞特大学医学研究委员会研究员 Gareth Hawkes 将 AlphaGenome Atlas 应用于来自超过 54000 名英国生物银行参与者的全基因组数据。通过根据预测的分子效应对罕见变异进行分组，Hawkes 发现了超过 22% 的非编码遗传关联，而这些关联原本在统计噪音中无法被检测到。这使得 Hawkes 能够精确定位驱动人体内循环的关键蛋白质丰度的特定调控变异，包括 PLA2G7（与衰老相关）和 EGLN1（重要的细胞氧传感器）。

识别基因组的调控「单词」。Atlas 还可用于识别哪些重复出现的短序列（即基序）在不同细胞类型中针对不同基因驱动不同的分子过程。这些基序可以提供关键线索，例如定位转录因子的结合位点，并为非编码变异提供额外解读。斯托尔斯医学研究所的 Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 利用 AlphaGenome Atlas，对转录因子进行了分类，区分出哪些仅影响 DNA 可及性，哪些还能够开启或关闭基因。

总的来说，AlphaGenome Atlas 将使研究人员和行业合作伙伴能够加速生物学发现的步伐：寻找新的治疗靶点，更好地理解遗传疾病，并推动下一波有针对性的实验验证。

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