Nature子刊：6种衰老时钟同时“变年轻”！AI药物在人类临床试验中展现抗衰老功效

衰老是多种慢性疾病的重要危险因素，但传统临床试验通常以疾病特异性终点为核心，很难直接判断一种药物是否同时影响了衰老本身。

DNA甲基化衰老时钟虽然已经被广泛用于评估生物年龄，但不同模型之间的一致性和机制解释能力仍存在局限。相比之下，蛋白质是生物过程的直接效应分子，因此蛋白质组衰老时钟有望更加直接地反映机体生物学状态。

2026年9月7日，来自英矽智能的研究团队在Nature Biotechnology杂志发表题为"Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment"的文章。

该研究将6种蛋白质组衰老时钟整合到rentosertib治疗特发性肺纤维化（IPF）的IIa期临床试验中，通过纵向血清蛋白质组、衰老时钟、正常衰老轨迹及衰老相关通路分析，探索疾病治疗药物能否同时产生潜在的抗衰老效应。

研究人员首先将衰老生物学从药物研发早期一直整合至临床阶段，并在rentosertib的IPF IIa期临床试验中前瞻性收集纵向血清样本。该试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入71例患者，其中42例完成了全部时间点的蛋白质组检测；患者平均年龄67.1岁。研究采用Olink Explore 3072平台检测血清蛋白，并在基线、第2、4和12周应用多种衰老时钟，从而在传统疾病终点之外增加“生物年龄”和“衰老速度”评价维度。

通过比较了6种蛋白质组衰老时钟，包括ProtAge、OrganAgechrono、OrganAgemortality、PAC、ipfP3GPT和PAOPAC，发现4种以实际年龄为训练目标的时钟与患者真实年龄具有较好的相关性，校正后预测误差低于4年；虽然死亡风险训练的两个时钟与实际年龄相关性较弱，但6种模型最终均检测到了rentosertib治疗相关的生物年龄下降。

进一步分析发现，与安慰剂相比，所有rentosertib治疗组总体均表现出生物年龄下降，其中第4周是衰老时钟响应最明显的时间点。54项组间比较中有21项达到统计学显著，其中第4周有11项显著降低；尤其值得注意的是，30 mg BID在6种时钟中的5种均表现出负向效应量，而60 mg QD虽然总剂量相同，却没有产生同样广泛的衰老时钟响应，提示维持更稳定的药物暴露可能比单纯提高单次剂量更有利于调节衰老相关生物学。

为了寻找衰老时钟变化背后的蛋白质基础，研究人员对2,841种检测蛋白进行了纵向线性混合效应模型分析。结果发现，rentosertib共显著改变326种蛋白的时间轨迹，其中30 mg BID组具有最广泛的蛋白质组响应，共有142种独特变化蛋白。治疗后，COL1A1、MMP10、FAP等纤维化和细胞外基质重塑相关蛋白下降，同时NAMPT、SOD2和ALDH1A1等涉及NAD⁺代谢、抗氧化和应激防御的蛋白发生改变，提示rentosertib不仅影响纤维化，还可能重塑与衰老相关的代谢和应激网络。

为了判断生物年龄下降是否可能代表真正的衰老生物学改变，而不仅仅是IPF病情改善的结果，研究人员将患者治疗后的蛋白质变化与UK Biobank中55,319名老年人的正常衰老蛋白质组轨迹进行比较，发现rentosertib治疗相关蛋白变化与正常衰老方向呈显著负相关。

研究人员随后利用SenMayo、CellAge等经典衰老基因集进行富集分析，发现在安慰剂组中，SenMayo相关蛋白整体呈上升趋势，并富集MMP、炎症因子、生长因子和趋化因子等衰老相关分子。相比之下，rentosertib各治疗组总体表现出相反的衰老蛋白变化方向，同时CellAge-downregulated signature出现逆转。进一步分析发现，rentosertib共同抑制RTK–PI3K、RAS–ERK、RAS–PI3K等生长因子信号通路，而这些通路与营养感知、细胞增殖和衰老调控密切相关，支持rentosertib具有潜在senomorphic作用。

最后，通路层面分析揭示，不同给药方案可能产生不同的生物学效应。30 mg BID组特异性富集胆固醇代谢、磷酸戊糖途径和谷胱甘肽代谢，这些过程与氧化还原稳态和衰老调控密切相关，同时多个治疗组均出现IGF运输及摄取相关IGFBP蛋白下降。

总而言之，该研究在42例IPF患者的纵向血清蛋白质组中，6种衰老时钟均检测到rentosertib相关的生物年龄下降，其中30 mg BID方案表现最为一致。同时，蛋白质组变化与正常衰老轨迹呈反向关系，并伴随细胞衰老、代谢、IGF及生长因子信号改变。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03286-y