可挽救增殖和转移缺陷！上海交通大学医学院附属仁济医院发文：肝细胞癌潜在治疗脆弱点

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“The TUBA1B–G3BP2 Axis Sustains p65 Transcriptional Activity to Promote Hepatocellular Carcinoma Progression”，本研究中，研究人员通过多组肝细胞癌（HCC）队列的整合分析发现，TUBA1B的高表达与不良预后和转移密切相关。TUBA1B的敲低可抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并减少原位移植模型中的肿瘤生长和转移。临床上，TUBA1B和G3BP2的联合上调以及p65活性升高，勾勒出一个预后最差的高危肝细胞癌亚群。综上所述，这些发现揭示了一个支持恶性表型的TUBA1B–G3BP2稳定性轴，并凸显了肝细胞癌中潜在的治疗脆弱点。

肝细胞癌高侵袭性背后：稳定致癌状态的细胞调控机制待解

01

肝细胞癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其特点是进展迅速、复发率高且治疗选择有限。晚期肝细胞癌的一个显著特征是，肿瘤细胞即使在缺乏持续外部刺激的情况下，仍能维持稳定的致癌状态，从而支持其增殖、存活和转移能力。然而，这种恶性状态在细胞水平上是如何被主动维持的，目前仍未完全阐明。

TUBA1B在肝细胞癌中持续上调并表现出异构体特异性的促肿瘤活性

02

为了鉴定可能参与HCC进展的微管蛋白异构体，研究人员分析了GSE148379的转录组数据，该数据集包含在特定遗传定义的致癌背景下生成的11个小鼠HCC样本组，以及多个独立的人类HCC队列。GSE148379被用作跨物种支持数据集。基于TCGA-LIHC、CHCC-HBV、LIRI-JP和GSE148379中可检测的肿瘤表达和肿瘤相关上调，研究人员采用跨数据集筛选策略，鉴定出Tuba1b, Tubb2b, Tubb，以及Tuba1c作为常见的上调候选基因。最终的候选基因根据其在GSE148379中的倍数变化进行排位，并且Tuba1b, Tubb2b，以及Tubb被优先用于基于HTVi的体内测试。在基于HTVi的对照实验中，对照组小鼠接受了myr-AKT加上空载体，而实验组则接受了myr-AKT加上Tuba1b, Tubb2b，或Tubb表达质粒。Tuba1b最显著地促进了肝肿瘤的生长。相比之下，尽管在跨物种筛选中显示出最大的倍数上调，Tubb2b赋予了极小或无增强作用，表明表达量的大小并不一定能预测其在体内的促肿瘤能力。在分别分析的TCGA-LIHC、CHCC-HBV、LIRI-JP和GEO队列中，与癌旁肝组织相比，肿瘤组织中的TUBA1B表达显著升高。这种上调模式在六个独立的GEO数据集中也得到了观察，包括GSE124535、GSE144269、GSE69164、GSE77314、GSE77509和GSE94660，表明TUBA1B的高表达并不局限于单一的发现队列。这一发现通过独立临床样本的蛋白质印迹和免疫组化实验在蛋白质水平上得到了进一步证实。在临床上，TUBA1B的高表达与肿瘤分期晚、分化差以及血清AFP水平升高相关。生存分析表明，TUBA1B高表达患者的总生存期、疾病特异性生存期、无进展生存期和无病生存期均显著缩短。一致的是，对GSE14520队列的分析显示，TUBA1B表达升高与转移风险增加相关。

多队列鉴定及TUBA1B在肝细胞癌中的功能特异性

结论

03

综上所述，研究人员发现TUBA1B通过稳定G3BP2并调节G3BP2–IκBα调节模块，在维持HCC中组成型p65转录输出方面具有异构体特异性功能。TUBA1B和G3BP2的共同上调，结合p65活性的升高，界定了一个预后最差的高危亚组，支持TUBA1B–G3BP2轴作为HCC中具有临床相关性的调节脆弱点。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77502

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