遗传性肿瘤检测再升级！NCCN 2027.V1指南十大核心更新速览

*仅供医学专业人士阅读参考

指南速递！

随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向药物的广泛应用，遗传检测结果已从“科研参考”变为“治疗依据”。2026年8月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了《临床实践指南：遗传/家族高风险评估-乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌》（2027.V1）[1]。

图1：NCCN指南（2027.V1）截图

与前版相比，本版在检测指征、变异解读、管理策略等方面均有重要调整。

医学界将梳理指南全文，筛选出对中国临床医生日常诊疗最具指导意义的10大核心要点，供临床参考。

要点一：检测标准放宽—哪些患者应考虑接受遗传检测？

1

乳腺癌

≤65岁确诊的乳腺癌患者，即使不满足其他任何条件，可考虑进行多基因检测。但需注意，此类情况下检出的变异大部分位于中度外显率基因，检测前应确保患者能够获得有经验的遗传咨询团队的支持，以讨论后续管理方案。

2

卵巢癌

指南首次明确将非上皮性卵巢肿瘤纳入检测指征，包括性索-间质肿瘤[特别是伴环状小管的性索间质瘤（SCTAT），与丝氨酸/苏氨酸激酶11基因（STK11）相关]、高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）,与SWI/SNF相关基质关联蛋白4基因（SMARCA4）相关]和Sertoli-Leydig细胞瘤[与Dicer1核糖核酸内切酶III 基因（DICER1）相关][1]。

3

胰腺癌

所有外分泌胰腺癌（包括腺泡细胞癌）患者均推荐检测。胰腺癌确诊后应尽早安排检测，以惠及家属。神经内分泌胰腺肿瘤的检测标准已转移至NCCN神经内分泌和肾上腺肿瘤指南。

4

前列腺癌

检测指征包括：转移性前列腺癌、高危或极高危局部前列腺癌、阿什肯纳兹（Ashkenazi）犹太裔或个人病史为乳腺癌（任何年龄），且有一位血亲患有中危前列腺癌并伴有导管内/筛状组织学者，也可考虑检测[1]。

5

家族史相关

统一修订为：本人未患病，但有一位未经检测的一级或二级血亲符合本指南前述任一癌种（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌）检测指征标准者，亦可进行检测[1]。这为家族史明确但本人未发病者的检测提供了检测依据。

要点二：P/LP（致病/可能致病）变异—“致病”不等同于“高风险”

1

概念界定

指南新增“非典型风险P/LP变异”专门章节[1]。随着检测普及，临床发现某些基因特定变异的致病风险显著低于该基因的“典型”高危变异。

2

常见非典型风险变异

• 乳腺癌易感基因1（BRCA1） ：R1699Q变异，乳腺癌风险显著低于典型BRCA1变异[2-3]。

• 乳腺癌易感基因2（BRCA2） ：某些错义和剪接变异外显率低于典型变异[3-4]。

• 细胞周期检查点激酶2基因（CHEK2） ：Ile157Thr、Ser428Phe、Thr476Met等变异，乳腺癌和前列腺癌风险均低于其他CHEK2变异[5]。

• 共济失调-毛细血管扩张症突变基因（ATM） ：c.7271T>G为高风险变异，乳腺癌风险约60%，应按更高外显率管理[1]。

表1：常见基因的非典型风险变异举例[1,3,5]

3

临床启示

同一基因的不同变异不能采用相同的管理方案。应结合文献数据库（如ClinVar）和咨询遗传专家，明确特定变异的外显率等级。

要点三：乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）管理—时机细化，分层处理

1

女性乳腺癌筛查

• 25-29岁：每年乳腺磁共振成像（MRI）（首选，不可用时可考虑乳腺X线检查（钼靶）），30-75岁：每年乳腺MRI+钼靶。

• >75岁：个体化+共同决策[1]。

风险降低性乳房切除术（RRM）术后仍需每6-12个月进行临床乳腺检查，但不再常规钼靶或MRI。

2

男性乳腺癌管理

“乳腺自检培训”改为“乳房意识”。BRCA2携带者终生乳腺癌风险可达7%，可考虑50岁或家族最早诊断提前10年开始年度钼靶。

3

风险降低性输卵管卵巢切除术（RRSO）时机

BRCA1 ：推荐35-40岁行RRSO。

BRCA2 ：卵巢癌发病平均晚8-10年，可合理推迟至40-45岁[1,6]。

4

输卵管切除术与激素替代治疗（HRT）新建议

对于未准备好接受卵巢切除术的绝经前患者，双侧输卵管切除术是一个可考虑的选项。适用人群包括：①将输卵管切除作为绝育首选方法的患者；或②愿意参加相关临床试验的患者。完成输卵管切除术后，仍需按各基因指南推荐的年龄完成卵巢切除术，除非临床试验方案另有规定[1,7]。无乳腺癌病史者，RRSO后HRT通常不视为禁忌。子宫保留者可选用左炔诺孕酮宫内节育器（LNG-IUD）联合雌激素，或雌激素联合选择性雌激素受体调节剂（SERM，如巴多昔芬）。

要点四：胰腺癌筛查—人群扩大，时机明确

表2：胰腺癌筛查人群及起始年龄[1]

*MLH1/MSH2/MSH6/EPCAM为错配修复基因，其胚系变异导致林奇综合征（Lynch综合征）。

**多发性家族史定义：≥2个一级亲属；或1个一级+≥1个二级亲属；或≥3个亲属（至少1个为一级）。

关键变化：BRCA1、林奇综合征相关基因（MLH1/MSH2/MSH6/EPCAM）、PALB2、TP53携带者，仅当同时有≥1个一级或二级亲属患胰腺癌时才推荐筛查[1]。

筛查方式：每年对比增强磁共振成像/磁共振胰胆管成像（MRI/MRCP）和/或内镜超声（EUS），在有丰富经验的中心进行，优先在临床试验框架内开展。

要点五：TP53变异—先排除CHIP，再诊断LFS

1

一个易被忽视的陷阱

并非所有血液/唾液中检出TP53变异者均患Li-Fraumeni综合征（LFS）。随年龄增长，潜能未定的克隆性造血（CHIP）日益常见。若将体细胞变异误判为LFS，将导致不必要的强化筛查。

图2：血液中检出TP53致病/可能致病（P/LP）变异后的临床决策路径

2

确证性检测

不明确病例推荐皮肤成纤维细胞培养[8]，可避免血液系统克隆性造血或ctDNA污染干扰。若不可行，可选指甲剪取物等替代组织。

要点六：跨性别群体—填补管理空白

核心原则：聚焦出生时生物学性别决定的器官。

各器官管理要点：

• 卵巢（风险基因：BRCA1/2等）：RRSO推荐同顺性别，可因性别焦虑提前但需告知风险。

• 子宫[（风险基因：PTEN、林奇综合征相关基因（Lynch）]：睾酮治疗可部分芳香化为雌激素，可能增加内膜风险。

• 前列腺（风险基因：ATM、BRCA1/2等）：雌激素降低前列腺特异性抗原（PSA），仍建议监测但需知晓解读差异。

• 乳腺（出生为女性）（风险基因：BRCA1/2、CDH1等）：缩乳术后仍需影像筛查，建议术前完成遗传检测以指导术式。

• 乳腺（出生为男性）（风险基因同上）：雌激素促乳腺发育，筛查应个体化，推荐数字钼靶/断层摄影。

要点七：多基因检测—既要善用，也要审慎

检测基因越多，意义未明变异（VUS）概率越高；可能发现与表型无关的偶然P/LP。多基因风险评分（PRS）仅建议临床试验使用，不常规用于管理[1]（绝大多数PRS研究基于欧洲人群，亚洲人群验证严重不足）。

要点八：DTC检测结果—务必临床确认

直接面向消费者（DTC）检测假阳性率可高达40%[9]，原始数据不能直接用于医疗管理。任何决策前必须在临床实验室改进修正案（CLIA）认证实验室进行临床确认[1]。

要点九：治疗决策驱动检测—主动融入临床路径

“辅助系统性治疗和/或手术决策”列为独立检测指征[1]：

• 乳腺癌：OlympiA试验证实BRCA1/2胚系变异术后奥拉帕利改善生存[10]。

• 卵巢癌：所有上皮性卵巢癌均应检测BRCA1/2及同源重组修复（HRR）基因。

• 胰腺癌：BRCA1/2转移性胰腺癌可从奥拉帕利维持治疗获益。

• 前列腺癌：转移性去势抵抗性前列腺癌应检测HRR基因。

要点十：遗传咨询专业化—床旁检测须规范

1. 肿瘤科医生开具检测的必备条件

须完成：三代家族史采集、书面知情同意、具备结果解读能力。

2. 必须转诊遗传专科的情形

发现P/LP变异、VUS拟改变管理、阴性但高度怀疑遗传综合征、CHIP、DTC检测结果需确认解读[1]。

结语

2027版NCCN指南体现了三大趋势：检测指征放宽、变异解读精细化、管理策略个体化。核心启示：≤65岁乳腺癌患者应主动评估检测；“同基因不同变异”需区别对待；跨性别群体首次有了管理框架。条件支持下可以在临床中逐步落实，并与院内遗传咨询团队建立紧密协作。

参考文献：

[1] Daly MB, Pal T, AlHilli Z, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate. Version 1.2027. National Comprehensive Cancer Network; 2026.

[2] Spurdle AB, Whiley PJ, Thompson B, et al. BRCA1 R1699Q variant displaying ambiguous functional abrogation confers intermediate breast and ovarian cancer risk. J Med Genet. 2012;49(8):525-532.

[3] Pal T, Mundt E, Richardson ME, et al. Reduced penetrance BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants in clinical germline genetic testing. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):247.

[4] Huang H, Hu C, Na J, et al. Functional evaluation and clinical classification of BRCA2 variants. Nature. 2025;638(8050):528-537.

[5] Hanson H, Astiazaran-Symonds E, Amendola LM, et al. Management of individuals with germline pathogenic/likely pathogenic variants in CHEK2: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(10):100870.

[6] Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol. 2014;32(15):1547-1553.

[7] Falconer H, Yin L, Grönberg H, Altman D. Ovarian cancer risk after salpingectomy: a nationwide population-based study. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2):dju410.

[8] Weitzel JN, Chao EC, Nehoray B, et al. Somatic TP53 variants frequently confound germ-line testing results. Genet Med. 2018;20(8):809-816.

[9] Tandy-Connor S, Guiltinan J, Krempely K, et al. False-positive results released by direct-to-consumer genetic tests highlight the importance of clinical confirmation testing for appropriate patient care. Genet Med. 2018;20(12):1515-1521.

[10] Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405.

责任编辑：书池

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