类风湿关节炎发病前，免疫系统已经“报警”了——pre-RA五个阶段，你知道吗？

*仅供医学专业人士阅读参考

pre-RA涵盖五个阶段，早筛早干预或可延缓疾病进展

撰文|张泰胜

在代谢疾病范畴内，以胰岛素抵抗为核心，往往存在多种代谢异常情况，易引发代谢综合征。其中，糖代谢异常是最为常见的一类代谢紊乱。糖尿病的发展进程中存在糖尿病前期这一概念（包括空腹血糖受损及糖耐量异常）。

而在风湿疾病范畴中，同样存在一种慢性病前期，也就是高风险群体——类风湿关节炎前状态（pre-RA）。

类风湿关节炎（RA）作为一种以侵蚀性关节炎为主要临床表征的自身免疫性疾病，可引发关节畸形与功能丧失，严重情况下甚至导致残疾。与此同时，该疾病还会并发心血管系统、呼吸系统等多系统器官病变，给患者个体、家庭以及社会均造成了沉重的健康负担与经济负担。 由于RA致残率极高，践行我国“防患于未然”的理念，若在高危群体中及时干预，或许可降低其RA发生及进展风险。

Q

如何理解pre-RA？

是RA的发病前状态，应引起重视。

RA的发生与发展进程可划分为六个阶段，依次为：RA相关遗传风险因素阶段、RA相关环境因素阶段、RA相关系统性自身免疫阶段、无临床关节炎症状阶段、未分化关节炎阶段以及分类诊断RA阶段。其中，pre-RA涵盖除分类诊断RA阶段之外的其余五个阶段[1]。

类似于其他慢性代谢性疾病的前期状态，即这部分人群存在高风险因素，导致机体易发展至RA阶段，并且pre-RA群体无任何症状表现，因此需重视筛查，及时发现。

Q

哪些群体需注意？如何筛查？

RA一级亲属需注意，其次这部分群体还应积极筛查[1]。

RA患者的一级亲属相较于正常人群，出现RA相关标志物及症状的风险更高。其中有文献指出[2]：人类白细胞抗原-DRB1（HLA-DRB1）共享表位依旧是RA最为显著的遗传风险因素。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（PTPN22）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和白细胞介素2受体α链（IL2Rα）中的其他变体，通过T细胞调节以及等位基因特异性增强活性，对免疫激活与炎症进行调控。然而，单纯的遗传易感性并不足以引发疾病，因为众多携带风险基因的个体并未罹患RA。吸烟是主要的环境风险因素，其可上调肽基精氨酸脱亚胺酶（PADI2和PADI4），进而催化蛋白质瓜氨酸化[2]。

除去上述的吸烟外，肥胖及饮酒也是促进pre-RA发展至RA常见的危险因素[1]。

另在我国指南中强调，针对RA的诊断，推荐选择[3]：2010年美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的RA分类标准（表1），可在呈现滑膜炎症状的炎性关节病中甄别出早期RA患者，进而使患者得以早期获得诊断，并早期开展改善病情抗风湿药物（DMARD）治疗，有效延缓疾病进程。

表1：美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的RA诊断标准评分表[3]

*大关节包括肩、肘、髋、膝、踝关节；小关节包括腕、掌指关节、近端指间关节、跖趾关节2～5；不包括远端指间关节、第一腕掌关节、第一跖趾关节；RF：类风湿因子；CCP：环瓜氨酸多肽；CRP：C反应蛋白；ESR：红细胞沉降率

结合诊断标准，在特异性指标方面，相关共识推荐RA前状态诊断特异度较高的分子标志物包括抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、类风湿因子（RF）以及抗核周因子（APF）[1]。

若上述血清学结果提示异常，可进一步完善MRI进行扫描检查[1]。

Q

pre-RA是否有药物可治疗？

目前尚无明确适用于pre-RA的药物，仍需以生活方式干预为主。

由于pre-RA作为RA临床表现出现前的关键时期，以自身免疫调节失衡为显著特征。在此阶段实施早期干预措施，有助于阻止病情向典型RA阶段进展。

当前，在一项小鼠模型实验中发现[4]：pre-CIA模型能够有效体现pre-RA的关键病理及免疫学特征，为疾病机制研究与早期治疗干预提供了有力平台。采用MSC-MVs进行治疗，成功实现了病理特征的逆转，凸显了其作为预防pre-RA发展为典型类风湿关节炎的新型治疗策略的潜力。然而也只是处于模型阶段。其次，甲氨蝶呤、羟氯喹等药物也仅推荐在RA患者中使用（表2）[3]。

表2：RA常用药物一览表[3]

另一篇发表于Nature Reviews Rheumatology（IF：32.7）的综述中指出当前pre-RA仍仅推荐做好风险分层，积极筛查。也强调出药物无法阻止pre-RA发展至RA[5]：

1）饮食中的多不饱和脂肪酸，尤其是欧米伽-3脂肪酸，至少在一定程度上通过对免疫途径产生影响，进而降低具有遗传易感性人群罹患RA的风险。

2）初始T细胞与B细胞亚群或许在抗原暴露前便处于功能启动状态，在具备B细胞辅助基因特征的RA风险患者中，可观察到具有B细胞辅助基因特征的活化CD4+记忆T细胞出现转录改变。

3）基于临床相关性与数据驱动的关节炎风险患者风险分层指南，运用临床可行的评估手段，能够有效预判哪些群体将进展为临床疾病，进而明确最有可能从疾病前期干预中获益的人群。即开展精准筛查，并实施分层管理。

4）服用1年羟氯喹无法阻止抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性患者罹患RA。

RA作为一种致残率颇高的慢性自身免疫性疾病，当公众将关注点聚焦于关节畸形与疼痛引发的致残风险时，该疾病所导致的心血管致残风险同样存在，且甚至被显著低估[6]。早期对pre-RA进行识别与筛查，对其进展为RA具有一定的积极意义。

参考文献：

[1]中国风湿免疫科相关专家小组,类风湿性关节炎前状态诊疗专家共识[J],中华中医药杂志,2024,39(2):839-846

[2]Yin Y, Guo M, Lipsky PE, Zhang X. Can we cure rheumatoid arthritis? Curr Opin Immunol. 2025 Jun;94:102561.

[3]国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）,中国医师协会风湿免疫专科医师分会,中国康复医学会风湿免疫病康复专业委员会,等.2024中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2024,63(11):1059-1077.

[4]Shixiong W, Cheng R, Lu C, Zhang Q, Li SJ, Liu ZH, Wu Q, Pan SY, Li Q, Zeng XF, Liu Y. MSC-derived microvesicles inhibit the progression of arthritis in a murine model of preclinical rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2026 Feb 10;17:1723572.

[5]Hitchon CA, El-Gabalawy HS. Advances in understanding preclinical rheumatoid arthritis and

[6]prospects for prevention. Nat Rev Rheumatol. 2026 Feb;22(2):82-83.

Šukara G, Tečer J, Jurin I, Golob M, Barešić M, Mitrović J. Heart Failure in Rheumatoid Arthritis: Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, Treatment, and Emerging Insights-A Comprehensive Review. Medicina (Kaunas). 2026 Feb 14;62(2):380.

责任编辑丨蔡璇

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