19F血清型“复燃”？肺炎球菌疫苗何去何从

导语：在过去的25年里，肺炎球菌结合疫苗（PCVs）的广泛使用显著降低了由疫苗靶向血清型引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）和鼻咽部携带率。然而，最近科学界发现了一个奇怪的现象：某些曾经被疫苗有效抑制的血清型，竟然有在人群中复燃的迹象。其中，19F血清型的再出现引起了大家的注意。

近期，耶鲁大学Daniel M. Weinberger教授的团队发表的一篇综述以19F为范例，系统梳理了疫苗靶向血清型“复发”的可能原因。

一、从PCV7到PCV13，是我们期望的升级效果吗

2000年，肺炎球菌结合疫苗的第一代产品“7价疫苗（PCV7）”在美国首次投入使用，针对的是100多种血清型中的7种。短短几年内，这7种血清型在疾病病因中几乎被消除。由于疫苗还能阻止这些血清型在上呼吸道的定植，因此疾病传播也相应减少，未接种的儿童和成人同样从中受益。

2010年，13价疫苗（PCV13）的出现进一步扩大了对肺炎球菌血清型的覆盖范围。按照常理来看，疫苗的升级换代肯定是冲着更有效预防疾病去的，但现实却给出了不同的答案。

二、19F血清型的复燃

以19F血清型为例，这个同时被PVC9/13覆盖的靶点，却在许多国家上演了堪称“教科书级”的反弹。我们先看一组美国的数据：

图1 19F导致的美国侵袭性肺炎链球菌病（IPD）病例趋势

1998年（PCV7上市前）：5岁以下200例，5–49岁90例，50岁以上120例。

2006年（PCV7广泛使用后）：各年龄组分别降至10例、20例、60例，降幅显著。

但到了2015年（PCV13已替代PCV7）：病例开始回升，分别为15例、45例、90例。

2023年：这个数字已攀升至35例、120例、200例，其中50岁以上人群甚至超过了疫苗前水平。

奇怪的是，这种“反弹”并不是全球普遍现象。

我们再来看一组欧洲国家数据：

图2 19F导致的欧洲国家侵袭性肺炎链球菌病（IPD）病例趋势

澳大利亚19F病例持续走高；

奥地利、芬兰早期快速下降后又出现小幅反弹；

挪威、瑞典长期维持在低水平线；

英国调整简化接种程序后，19F 随即出现上升。

这种不同国家之间的趋势变化说明：19F反弹不是单个国家特例，可能和疫苗剂型、接种程序、人群年龄结构高度相关。

三、19F为何如此“顽固”？六大假说来解释

肺炎球菌有100多种血清型，而19F是一个特殊的存在。

主要体现在以下6点：

1. 免疫逃逸

证据表明，19F血清型相比其他血清型更难被抗体清除。它需要更高浓度的抗体才能实现对定植和侵袭性疾病的保护。这就像是一道需要更“强力”钥匙才能打开的锁。部分19F菌株还发展出了新的耐药谱，使其在抵抗抗生素的作用方面更具优势。

2. 记忆免疫反应弱

疫苗诱导的保护依赖于记忆B细胞和抗体的产生。然而，对于包括19F在内的部分血清型，产生的记忆反应相对较弱，导致保护性抗体的持续期更短。这意味着，在接种疫苗后，疫苗的保护周期可能随着时间推移而缩短。

3. 生态竞争

肺炎球菌在鼻咽部存在着激烈的竞争。当疫苗清除了某些血清型，那其他血清型有机会扩张（即血清型替代现象）。PCV13中包含的19A血清型原本是19F的一个重要竞争对手。但当疫苗成功抑制了19A，反而可能为19F的重新扩张腾出位置。数学模型也提示，鼻咽部竞争的减少可能是血清型再出现的重要推动因素。

4. 疫苗接种策略

不同的疫苗配方、接种计划（如3+1、2+1、1+1方案）以及加强针的覆盖率都会影响保护效果。研究表明，在美国，加强针接种率较低的社区，针对疫苗靶向血清型的消除速度较慢且不彻底。而19F作为对免疫要求最高的血清型之一，对接种策略的变化尤为敏感。

5. 自然免疫的退化

疫苗成功减少了19F在人群中的传播，但这也意味着，未接种疫苗的成人和大龄儿童失去了通过自然暴露获得免疫加强的机会。而童年接种的保护力仅维持8-9 年，随着时间的推移，这部分易感人群就会逐渐累积。

6. 其他病毒感染

流感或呼吸道合胞病毒（RSV）的感染会显著增加肺炎球菌定植和疾病的风险。特别是对于侵袭性较低的血清型（如19F），其与流感/RSV的关联性尤为强烈。新冠疫情期间流感和RSV活动的紊乱，可能进一步加剧了19F的活跃程度。

三、19F的再出现提醒我们什么？

19F的再出现并非孤例。血清型4作为同样被PCV7和PCV13瞄准的血清型，近年来也出现了显著增加，只不过其流行病学模式表现为特定地区的聚集性爆发。这表明，血清型再出现可能会慢慢演变为一种普遍现象。

随着新一代更高价疫苗（如PCV15、PCV20）的投入使用，我们需要警惕类似的模式可能在其他血清型上重演。关键问题在于：是疫苗本身的免疫原性差异在驱动这一切，还是生态竞争的改变在起作用？又或者，细菌本身正在进化出新的“逃逸”能力？

结合综述结论，从防控19F反弹角度，整理4条核心建议：

1. 婴幼儿务必完成全程+加强针

优先选择完整免疫程序（2+1/3+1），不要随意简化为1+1；加强针是维持长期鼻咽定植防护的关键，缺失加强针会大幅提升成年后19F感染风险。

2. 老年人不要漏接种

65岁以上老人、慢阻肺、糖尿病、免疫低下、肿瘤人群，按指南完成PCV结合疫苗+多糖疫苗序贯接种

3.全年龄段长期监测

多数监测仅追踪5岁以下儿童，但19F反弹集中在大龄人群，高危成年人需定期关注本地肺炎球菌血清型流行数据。

4.不要盲目等待更高价疫苗，及时完成现有接种

高价疫苗可拓展覆盖范围，但无法完全解决血清型生态竞争、免疫衰减问题；规范完成当前推荐疫苗，仍是降低重症最有效手段。

结语

肺炎球菌疫苗上市25年挽救千万重症病例，但19F血清型的全球复燃提醒我们：疫苗防控不是一劳永逸。血清型天然特性、接种程序、人群免疫衰减、呼吸道病毒流行、细菌生态竞争多重因素，会持续改变病菌流行格局。

参考资料：

Thindwa D, Carcamo P M, Dagan R, et al. What is driving the resurgence and persistence of vaccine-targeted pneumococcal serotypes?—Serotype 19F as the paradigm[J]. PLOS Pathogens, 2026, 22(3): e1014065.

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