含氮分子砌块骨架 | 十年稳居一席，嘌呤及其衍生物的合成与应用

作为含氮骨架，与十年前相比，嘌呤骨架仍位列含氮常用骨架的。由于电子特性、氢键能力和构象适应性支持与激酶、聚合酶、核苷酸加工酶和核酸的相互作用，嘌呤及其类似物能够抑制多种疾病相关关键酶，具有抗菌、抗病毒、抗癌等多种活性。

嘌呤类似物是抗肿瘤、抗病毒药物研发中十分经典的分子骨架，临床上已经诞生多款成熟药物。抗肿瘤领域包括巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨等，抗病毒方向有阿昔洛韦、更昔洛韦、替诺福韦等。

综述汇总 |

参考文献：

DOI: 10.1021/acsomega.5c00340.

DOI: 10.1016/j.ejmech.2026.119262.

嘌呤衍生物应用

哌嗪‑脂环修饰嘌呤

将哌嗪、四氢吡喃、苯基环戊烷等脂环结构修饰到嘌呤母核上，化合物 1a‑1q 在肝癌、结直肠癌、乳腺癌细胞开展活性筛选，其中 1j 可诱导肿瘤凋亡，对 ALK、BTK 激酶具备选择性，1o 拥有亚微摩尔级优异体外毒性。

靶向 Hedgehog 通路嘌呤

Hedgehog 通路异常激活影响胰腺癌，SMO 受体是重要治疗靶点。基于先导分子改造得到 5a‑5r 嘌呤衍生物，选用吉西他滨作为对照，5p、5q、5r 对胰腺癌细胞表现良好细胞毒性。部分分子可结合 SMO 受体，5q 能够抑制 GLI 转录活性，下调 Hh 通路靶基因，为新一代胰腺癌靶向抑制剂提供设计基础。

细胞分裂素类似嘌呤

CDK 激酶调控细胞周期，抑制 CDK 可阻滞肿瘤增殖。6a‑6c 为细胞分裂素衍生嘌呤，6a 是天然细胞分裂素，6b、6c 引入磺酰胺基团，磺酰胺修饰产物非共价作用优于经典抑制剂 roscovitine。其中，6c 对 CDK1/2/4 亲和力更强，胶质母细胞瘤细胞实验中，6c 展现优于对照药物的体外抗癌活性。

噻氮䓬并嘌呤

噻氮䓬并嘌呤类化合物开展多株肿瘤细胞体外毒性评价，部分分子展现一定体外细胞毒活性，但整体系列普遍存在缺陷：对肿瘤细胞与非肿瘤正常细胞的杀伤浓度接近，治疗窗口较窄，药物选择性不足。

嘌呤杂化偶联分子

在多激酶杂化嘌呤中，10k 综合性能最优，在肝癌、乳腺癌、宫颈癌细胞体现强细胞毒性，对 EGFR、VEGFR2、Her2、CDK2 抑制效果对标上市靶向药。11e、11f 为 1,2,3‑三唑取代嘌呤，该系列肿瘤细胞毒性与正常细胞毒性接近，治疗窗口狭窄，但三唑仍是可行化学修饰砌块。

用于释放一氧化氮的嘌呤衍生物

将嘌呤骨架与一氧化氮供体结构相结合，期望在肿瘤部位靶向释放一氧化氮，协同嘌呤母核的细胞毒作用，实现增效抗肿瘤效果。目前研究较少，需要进一步评估释放效率、肿瘤靶向能力以及对正常组织的毒副作用。

用于靶向蛋白水解的嘌呤衍生物

将嘌呤骨架与 pomalidomide、VHL 等 E3 泛素连接酶招募配体相连，构建靶向 AURKA、AURKB、TTK 肿瘤激酶的降解分子。部分衍生物靶蛋白降解效率不足 25%，降解能力达不到预期。

嘌呤衍生物合成方法

常见的嘌呤衍生物改造方法有三种：稠合三环嘌呤、N7/N9 取代的构象受限嘌呤核苷、扩环嘌呤。在此仅介绍其合成方法，生物活性研究请至原文查看。

稠合三环嘌呤

常用反应类型为杂环并环、分子内环化、缩合反应。

• 氨基嘌呤和双官能团羰基试剂缩合，得到乙烯稠合、咪唑稠合嘌呤；

• 卤烷基嘌呤经分子内亲核取代得到咪唑并嘌呤；

• 先得二碘代嘌呤核苷中间体，构建氨基噻吩中间体，再进行环缩合闭环得到噻吩稠合嘌呤。

N7、N9 位点的区域选择性官能化

嘌呤 N7、N9 均容易发生烷基取代，可改变溶剂与辅助试剂控制取代位点。

• 以 6‑氯‑9H‑嘌呤为原料，碳酸钾/DMF反应条件，优先发生 N9 烷基化；

• 碳酸钾/乙腈搭配钴肟辅助试剂，优先生成 N7 取代产物；

• 侧链可引入苯基、吡啶、吲哚等基团，用于后续分子优化。

Methanocarba 桥连碳环嘌呤核苷合成

先构建刚性伪糖骨架，之后再和嘌呤碱基偶联。 伪糖骨架可借助重氮卡宾分子内环丙烷化、交叉复分解、关环复分解等方式制备，或结合化学‑酶法拆分，获取单一立体异构体。通过 Mitsunobu 反应或者 SNAr 亲核芳香取代完成伪糖与嘌呤的偶联，脱保护得到终产物。

5‑7 元扩环嘌呤合成

合成核心是在咪唑片段上搭建七元环，常用反应有Pd催化偶联、分子内缩合、aza‑Mannich 反应、Pictet‑Spengler 环化。

合成难题：七元环闭环难度高，反应过程中易发生亚胺、酰胺相关副反应。

构效关系

• C6 位置引入芳基、杂芳基，能够增加 π‑π 堆叠，提升分子活性；

• 抗肿瘤系列：芳环上游离酚羟基有利于活性，替换为甲氧基后活性下降；

• N‑甲基化效果高度依赖整体骨架，部分分子中会降低活性；

• 抗病毒系列：C6 位点耐受度较高，噻吩杂环可以替代苯基，依旧保留抗 VZV 活性。

• N7/N9 侧链接入哌嗪、吗啉极性基团，可改善分子水溶性及膜通透性；

• 大体积疏水基团虽有利于激酶抑制，但干扰聚合酶识别，抗病毒活性下降；
  

• 对于核苷类抗病毒分子，糖与侧链羟基的数量、空间排布影响分子活性，羟基直接决定分子能否被激酶磷酸激活，是发挥抗病毒活性的先决条件。

总结

1. 经嘌呤母核稠合新环、嘌呤骨架扩环等改造策略，可以调控分子，得到抗肿瘤/病毒活性先导物；

2. 面临难题：部分先导物水溶性不足、药效发挥依赖特定激酶激活、存在毒性风险、耐药问题；

3. 需将有机合成、构效关系、ADME 与安全性评价结合，推进抗肿瘤、抗病毒潜力嘌呤类分子的设计与开发。