修复肠道防火墙：天然化合物“瑞香素”如何平息溃疡性结肠炎？

一、研究背景

溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病，以肠黏膜反复发作的炎症为特征，通常始于直肠并向近端延伸至整个结肠。全球发病率持续上升，若炎症控制不当，可能导致肠道长期损伤，增加住院、手术乃至结直肠癌的风险。现有治疗药物包括氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制品，但疗效有限且不良反应明显。

该病的发病机制尚未完全阐明，肠黏膜屏障由上皮细胞的紧密连接构成，是抵御外界抗原的第一道防线。在溃疡性结肠炎中，屏障功能受损导致抗原摄取增加，激活肠道免疫系统，巨噬细胞产生过量的促炎细胞因子和活性氧代谢产物，这些物质的积聚不仅触发炎症，还加重上皮组织损伤。

瑞香素是从瑞香属植物中分离的天然香豆素化合物，已证实具有抗炎和抗氧化功能。前期研究发现瑞香素能在实验性结肠炎小鼠中调节肠道菌群并重建免疫稳态。再生家族成员3α（REG3A）是一种由肠道分泌的多功能蛋白，在炎症反应中表达升高。越来越多的证据表明，REG3A通过介导JAK2/STAT3信号通路激活来调节疾病进程，而该通路正是肠道黏膜炎症中促炎因子反应的主要途径。近年，一项研究证实了瑞香素通过REG3A/JAK2/STAT3轴改善溃疡性结肠炎症状并维持肠黏膜屏障功能。

二、研究方法

研究者构建了两种模型：体内采用2.5%葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导C57BL/6J小鼠结肠炎，连续6天造模后给予16mg/kg瑞香素治疗6天；体外使用脂多糖（LPS）刺激Caco-2细胞模拟炎症损伤。通过体重变化、疾病活动指数（DAI）和结肠长度评估结肠炎严重程度，采用H&E和PAS染色观察组织学改变。蛋白表达通过Western blot检测，氧化应激通过丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）评估，炎症因子采用流式微球阵列（CBA）检测。细胞增殖采用CCK-8法，凋亡通过TUNEL染色检测。为验证REG3A的作用，在Caco-2细胞中过表达REG3A，并引入JAK2/STAT3通路抑制剂AG490进行干预。

三、研究结果

1.瑞香素缓解结肠炎症状并修复肠道结构

DSS组小鼠体重持续下降，DAI评分升高，结肠明显缩短。瑞香素治疗部分恢复了体重增长，显著抑制了DAI升高，并有效逆转了结肠缩短。组织学观察显示，瑞香素显著改善了DSS引起的肠道结构损伤。

2.瑞香素保护紧密连接蛋白并抑制凋亡

DSS显著抑制了ZO-1和occludin的表达，瑞香素加入后这种抑制被明显减轻。DSS组促凋亡蛋白Bax和裂解的caspase3增加、抗凋亡蛋白BCL-2减少，瑞香素部分逆转了这些变化。RT-qPCR和免疫组化进一步证实瑞香素能有效减轻DSS对ZO-1的抑制作用。

3.瑞香素抑制炎症反应和氧化应激

DSS大幅提高了血清中IFN-γ、IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，瑞香素治疗逆转了这些升高。结肠组织中MDA和SOD的检测显示，瑞香素显著降低了二者的水平。

4.瑞香素在体外保护肠上皮细胞

LPS刺激的Caco-2细胞增殖能力下降、凋亡增加，促炎因子和MDA水平升高。瑞香素处理增强了细胞增殖，抑制了凋亡，降低了IL-1β、IL-6、TNF-α和MDA的水平。

5.瑞香素通过REG3A抑制JAK2/STAT3通路

LPS处理后REG3A、p-JAK2和p-STAT3的蛋白表达显著增加，瑞香素逆转了这一现象。在Caco-2细胞中过表达REG3A后，瑞香素对上述蛋白的抑制作用被消除。而JAK2/STAT3抑制剂AG490则与瑞香素效果一致。

6.REG3A/JAK2/STAT3轴是瑞香素发挥保护作用的关键通路

REG3A过表达减弱了瑞香素对细胞增殖的促进和凋亡的抑制作用，也抵消了瑞香素对炎症因子、氧化应激以及Bax、BCL-2、裂解caspase3的调节效果。而抑制JAK2/STAT3信号则与瑞香素产生协同效应。

该研究首次揭示了瑞香素通过抑制REG3A依赖的JAK2/STAT3信号通路，减轻肠道炎症、氧化应激和细胞凋亡，为溃疡性结肠炎的治疗提供了新思路。

参考文献

Zhi He, Jingjing Liu, Yang Liu.Daphnetin attenuates intestinal inflammation, oxidative stress, and apoptosis in ulcerative colitis via inhibiting REG3A-dependent JAK2/STAT3 signaling pathway[J].Environmental Toxicology, 2023, 4.

编辑丨孙阳鹏

审核丨柳海霞