为什么有人笑着笑着，就突然倒下了？｜Emmanuel Mignot 追问近40年的睡眠谜题

1986年，一项没有让药企满意的实验，把法国青年医生埃马纽埃尔·米尼奥（Emmanuel Mignot）留在了一群会突然倒下的狗身边。他花十年寻找一个基因，又从犬类追到患者、从遗传学追到免疫学。近四十年后，这场追问为他带来了拉斯克奖，也推动了第一款直接补偿食欲素信号的药物获批。

埃马纽埃尔·米尼奥（Emmanuel Mignot）把一小块肉递到Watson鼻尖。

这只黑白相间的吉娃娃凑上来闻了闻，忽然开始后退，四肢发软，身体像被按下暂停键一样倒了下去。没过多久，它又站起来，继续盯着那块肉。

在斯坦福的儿童睡眠门诊，Watson会帮助孩子理解猝倒是怎么回事，也常常逗得他们发笑。它患有发作性睡病。刚才那一幕不是“困得睡着了”，而是兴奋触发的猝倒：意识还清楚，身体的肌张力却突然消失。

站在一旁的米尼奥很清楚发生了什么。

差不多四十年前，他就是从一群会在玩耍、进食时突然倒下的狗开始，追问一个看起来再简单不过的问题：人和动物的大脑，究竟靠什么保持清醒？

2026年9月9日，这场持续近四十年的追问为他带来了Albert Lasker Basic Medical Research Award（阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖）。与他共同获奖的是日本筑波大学教授柳泽正史（Masashi Yanagisawa）。授奖理由是：发现维持清醒的脑肽——食欲素，并揭示食欲素缺乏会导致发作性睡病。

现年66岁的米尼奥，是斯坦福大学Craig Reynolds睡眠医学讲席教授、斯坦福发作性睡病中心主任。他接受过精神医学和药理学训练，却把职业生涯的大部分时间都交给了同一种疾病。

▲ Emmanuel Mignot与患有发作性睡病的吉娃娃Watson。摄影：Jim Gensheimer；图片来源：Stanford Medicine

Watson并不是当年用于定位致病基因的实验犬。斯坦福的发作性睡病犬群最多时接近80只；完成基因研究后，犬只陆续被领养，米尼奥自己也收养了犬群中最后一只狗Bear。Bear去世后，他在2014年接到一名兽医的电话，又把患病的Watson带回了家。后来，Watson偶尔陪他走进儿童门诊，帮助患儿理解猝倒是怎样发生的。

▲ 米尼奥带着Watson在斯坦福睡眠中心与10岁的发作性睡病患者Jackson见面。摄影：Lenny Gonzalez；图片来源：Stanford Medicine Magazine。

一群奇怪的狗，把他留在了斯坦福

米尼奥最初并不是冲着一项大奖去的，甚至也不是为了寻找什么“清醒开关”。

他在巴黎长大，是六个孩子中最小的一个。少年时代，他会躲在房间里做化学实验，也会骑着小摩托到城外寻找化石和矿石。后来，他学习医学和药理学，又接受精神科训练。

1986年，米尼奥面临服兵役。法国当时有一个很少获批的替代选项：到海外从事对国家有益的研究。一家法国药企正在开发促醒药莫达非尼，这项研究给了他前往斯坦福的机会。他的实验对象，是睡眠医学先驱William Dement饲养的一群发作性睡病犬。

▲ 青年时期的Emmanuel Mignot。图片来源：Stanford Medicine。

实验发现，莫达非尼的作用方式与已有的苯丙胺类兴奋剂相近。这让资助研究的药企失望，却把米尼奥的注意力留在了发作性睡病上。

患者，是米尼奥决定继续研究这种疾病的重要原因。当时，不少成年人已经被症状困扰了几十年，却一直没有得到诊断。米尼奥后来解释自己为何选择这个领域：“I thought it would allow me to help people.”——“我觉得，这项研究能让我帮助别人。”

Dement研究团队饲养的患病犬有一种非常醒目的表现：平时能够正常奔跑、玩耍，一看到喜欢的食物，或兴奋地扑向同伴，四肢就会突然失去力量。人类患者也会出现相似的猝倒：可能笑到一半膝盖发软，也可能在情绪激动时突然倒下；发作时意识通常仍然清楚。

发作性睡病并不是普通的犯困。患者会在白天遭遇难以抵抗的睡意；部分患者还会在大笑、惊喜或激动时突然失去肌张力，也就是猝倒。睡眠瘫痪，以及入睡或醒来时的幻觉，也可能出现。在美国，发作性睡病至少影响每2000人中的1人，专家认为仍有不少患者没有得到诊断。过去，不少患者的症状被归咎于懒散或意志薄弱，诊断因此延误多年。

犬类病例给了米尼奥一个罕见的突破口：在杜宾犬和拉布拉多犬的这些家系中，疾病按隐性方式遗传——幼犬必须分别从父母那里获得一份异常基因才会发病。这让研究者可以按照“单基因遗传病”的思路定位相关突变。这个判断只适用于这些犬类家系，并不意味着人类患者也有相同的遗传原因。

找一个基因，为什么花了整整十年？

问题是，当时犬基因组还没有完成测序，甚至没有粗略的遗传图谱。研究者手里没有一份可供检索的完整DNA序列，也缺少现成的数据库和工具。即使找到犬类的致病基因，它能否帮助解释人类疾病，当时也没有答案。

没有完整的序列和密集的数据库，米尼奥只能比较一代又一代患病犬与健康犬的遗传标记：先找到大致区域，再一点点缩小范围。这是一场以年为单位的搜索。

他找了整整十年。那时，他留着长卷发，常在斯坦福地下室的实验室里照料犬群；在20世纪80年代末，睡眠及其疾病还很少被视为重要的科学研究方向。

▲ Emmanuel Mignot与长期研究发作性睡病的合作者Seiji Nishino，拍摄时间不详。图片来源：Stanford Medicine。

1999年，结果终于发表在Cell（《细胞》）上：患病犬的食欲素受体2基因（HCRTR2）发生了突变。

这项结果不只结束了一场漫长的基因搜索，也给出了下一步可以检验的方向：犬类发作性睡病与一套当时刚被发现不久的脑内信号有关。接下来，米尼奥开始研究同样的线索能否解释人类患者的疾病。

十年后，他找到的基因撞上了另一条线索

巧的是，米尼奥找到的受体，恰好也是另一支团队正在研究的对象。

柳泽正史（Masashi Yanagisawa）团队发现了两种新的脑肽，并将其命名为食欲素（orexin；也称hypocretin）。当研究人员让小鼠失去食欲素后，小鼠也出现了发作性睡病样表现。

1999年夏天，两项研究前后仅隔两周发表：一边是食欲素受体失灵的狗，一边是缺少食欲素的小鼠。起点完全不同的两支团队，在同一套分子系统上碰了头。这两条研究路径的交汇，后来成为突破奖与拉斯克奖授奖理由的核心内容。

▲ 两条研究路径的“殊途同归”：柳泽正史团队发现食欲素缺失会使小鼠出现发作性睡病样表现；米尼奥团队将犬类发作性睡病定位到食欲素受体2。插图：Heather B. McDonald；图片来源：Lasker Foundation。

食欲素这个名字容易让人以为它只与吃有关。对米尼奥的研究而言，更重要的是：他追了十年的犬类基因，把他带到了维持清醒的具体分子通路前。

▲ 食欲素神经元集中在下丘脑，却向大脑和脑干多个与清醒、注意及肌张力有关的区域发送信号。图片来源：Jerome M. Siegel, Annual Review of Psychology（2004），经NIH PubMed Central获取。

米尼奥随后把研究转向人类患者，检验犬类研究得到的线索能否解释人类发作性睡病。

从犬类基因，追到人类患者

如果受体基因突变导致了犬类发作性睡病，那么人类患者是不是也带着同样的错误？米尼奥把这个最直接的猜想交给了数据。

米尼奥团队在74名患者中筛查了食欲素前体基因和两个受体基因，只在一名早发病例中发现可能致病的突变。这说明，基因突变并不是多数人类患者的共同病因。

结果推翻了最省事的答案：“接收器”大多没有坏。米尼奥于是换了一个方向——去测量患者脑脊液里的食欲素，看是不是信号本身消失了。

他们开始测量脑脊液中的食欲素。早期研究只纳入了17个人，结果却异常醒目：9名发作性睡病患者中，7人的食欲素低到无法检出；8名对照者则全部能够检出。

米尼奥后来回忆：“That’s the kind of discovery you make once in your entire life.”——“这种发现，一辈子大概只能遇到一次。”

这句话的重要之处，不只是“找到了一个分子”。十年前，他相信犬类基因能够帮助患者；到这一刻，这条看似绕远的路终于从狗回到了人。

尸检脑组织给出了更直接的证据。患者下丘脑中产生食欲素的神经元大量消失，旁边混杂分布的其他神经元却仍然存在。

▲ 正常人（左）与发作性睡病患者（右）的下丘脑组织对比。患者的食欲素神经元减少约85%—95%。图片改绘自Thannickal等人的研究；来源：Jerome M. Siegel, Annual Review of Psychology（2004），经NIH PubMed Central获取。

这种以食欲素缺乏为核心特征、通常伴有猝倒的类型，今天被称为1型发作性睡病。它远不只是“白天总犯困”：食欲素神经元的大量丢失，会同时扰乱清醒、快速眼动睡眠和肌张力控制。

到这里，米尼奥已经回答了“哪里出了问题”。但另一个更难的问题浮了上来：这些神经元为什么会消失？

食欲素神经元，为什么偏偏消失了？

确认患者缺少食欲素后，米尼奥继续追问：这些神经元为什么会消失？

它们并不像是随机消失的。米尼奥把早年积累的遗传线索重新接了回来。

早在1992年，米尼奥等人就把发作性睡病的遗传风险信号进一步定位到HLA-DQ基因区域。这个区域编码的蛋白参与免疫识别，会影响T细胞接触到哪些抗原片段。

2009年，米尼奥参与的国际团队又在T细胞受体基因附近发现了风险信号。

两项发现都指向同一种可能：原本负责抵御感染的免疫系统，可能在某些人身上认错了目标，误伤了产生食欲素的神经元。

遗传线索解释了“谁更容易发病”，却还没有回答“为什么偏偏在某个时间发病”。研究人员因此继续寻找可能触发免疫反应的外界因素。

北京大学人民医院韩芳团队与米尼奥合作分析了北京629例患者：患者的起病时间呈现季节变化；2009年H1N1流感大流行后，病例数一度升至此前约3倍。在接受追问的142名患者中，只有8人回忆接种过H1N1疫苗。这个结果更支持感染而非接种与当地病例增加有关，但观察性研究本身不能证明感染直接导致了发作性睡病。

2023年，米尼奥参与的一项国际研究纳入6,073例患者和84,856名对照，又发现了多处与免疫反应有关的遗传线索，进一步支持了“遗传易感性与感染等环境因素共同参与”的解释。

▲ 1型发作性睡病的自身免疫模型：在特定遗传背景下，抗病毒免疫反应可能误伤下丘脑中的食欲素神经元。该图是机制模型，精确致病链条仍在研究。插图：Heather B. McDonald；图片来源：Lasker Foundation。

这些线索使自身免疫成为解释1型发作性睡病的主流模型之一。不过，直接证明某类免疫细胞造成食欲素神经元损伤的证据仍不充分；免疫反应究竟是原因、伴随结果，还是通过其他方式造成食欲素功能缺失，仍有争论。

还需要区分“感染相关”与“疫苗相关”。欧洲在使用特定的H1N1流感疫苗Pandemrix后观察到风险上升；北京队列中接种者很少，病例增加与感染的关系更密切。这些结果取决于疫苗制剂、人群遗传背景和疫情环境，不能泛化为所有流感疫苗都会增加发作性睡病风险。

从一个基因到一片药，他等了二十多年

米尼奥并不是oveporexton的药物发明者。更准确地说，他的工作回答了“药该作用在哪里”，而把这个答案变成能够长期服用的药物，还要依靠药物化学、毒理学和临床试验。后来，他又以研究者身份参与相关临床研究，并担任该药三期项目的美国主要研究者。

研发人员需要找到一种能够口服吸收、进入大脑、选择性激活食欲素受体2，并且适合长期使用的小分子。每一项都要经过反复筛选和临床试验。

开发过程也不是一路向前。一个曾进入二期临床的候选药TAK-994改善了白天嗜睡和猝倒，为这一治疗机制提供了临床证据；但在接受TAK-994的56人中，5人出现具有临床意义的肝酶升高，其中3人达到严重药物性肝损伤的预警标准。相关试验因此提前终止。即使靶点有依据，具体候选药仍然必须通过安全性检验。

后续研发的oveporexton保留了激活食欲素受体2的机制，同时重新接受安全性与有效性检验。米尼奥也再次出现在研究者名单中。

2026年7月22日，食欲素受体2激动剂oveporexton（商品名Orzeyful）率先在中国获批，用于治疗16岁及以上青少年和成人1型发作性睡病。随后，U.S. Food and Drug Administration（FDA，美国食品药品监督管理局）于8月5日、日本厚生劳动省于8月24日先后批准该药用于成人患者。

2026年9月，The New England Journal of Medicine（《新英格兰医学杂志》）发表了两项三期随机对照试验，共纳入273名16至70岁患者。与安慰剂相比，oveporexton改善了维持清醒能力、主观嗜睡程度和猝倒频率；常见不良反应包括失眠、尿频、尿急和唾液分泌增多。

从1999年发现犬类受体突变，到2000年前后确认人类患者食欲素缺失，再到2026年第一款直接补偿这条信号的药物获批，米尼奥的角色从病因研究延伸到了临床试验。这条路经历了靶点验证、候选药失败和重新开发，前后走了二十多年。

拉斯克奖之后，

他会等来斯德哥尔摩的电话吗？

拉斯克奖不是米尼奥第一次出现在“诺奖雷达”上。

▲ Emmanuel Mignot，2026年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖得主。图片来源：Lasker Foundation。

2023年，他与柳泽正史共同获得Breakthrough Prize in Life Sciences（生命科学突破奖）。同年，科睿唯安将米尼奥、柳泽正史和哈佛医学院神经学家Clifford Saper列入Clarivate Citation Laureates（科睿唯安“引文桂冠奖”）名单，理由是他们对睡眠—觉醒周期的遗传与生理研究，以及对食欲素关键作用的发现。

这些重要奖项，再加上一条已经抵达临床的全新药物通路，解释了为什么外界会把米尼奥的名字与诺贝尔奖联系起来。

但诺奖从来不是一道按照履历打分的算术题。食欲素研究来自多支团队：有人先发现了多肽，有人找到受体，有人观察到小鼠的异常，有人从犬类遗传病追到基因，还有许多研究者把线索推进到人类脑组织、免疫机制和药物。按照诺贝尔基金会章程，一项奖最多由三人分享；最终怎样界定那项“发现”，本身就充满不确定性。

米尼奥是否会接到来自斯德哥尔摩的电话，现在没人能够回答。谈到自己的科研生涯，66岁的他说：“My only regret is that I’m not 30 years old and starting my scientific career.”——“我唯一的遗憾，是自己不能回到30岁，重新开始科研生涯。”

今天，他每年仍会接诊数百名患者；有时，Watson也会跟着他走进诊室。一块肉递到鼻尖，小狗兴奋地倒下，又慢慢站起来。

一个1986年从犬舍里开始的问题，已经从寻找基因走到了新机制药物获批。如果未来能进一步厘清发病机制，研究者或许还能在发病初期尝试更有针对性的干预。

从一群突然倒下的狗开始，米尼奥打开的这条研究路径，仍在向前延伸。

医学说明：本文用于科学传播，不构成诊断或治疗建议。

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