一场持续30年的特应性皮炎探索：炎症治疗如何从“广谱抑制”走向“精准调控”

第九个“世界特应性皮炎日”之际，辉瑞中国也同步发起“直面AD·向自由”疾病战役，旨在帮助患者认识疾病、建立长期管理目标，以药物治疗与健康生活方式相结合，实现疾病不影响工作与生活的核心价值。

对许多AD患者而言，这种负担远不止皮肤上的红斑和瘙痒——因剧烈瘙痒而夜不能寐，因皮损暴露而回避社交，因反复求医而身心俱疲，甚至因疾病长期失控而影响学业、工作和收入。全球受特应性皮炎困扰者超过2.3亿人，中国的AD发病率也在持续攀升，患者数量已超过7000万；更值得警惕的是，公众对这种疾病仍存在“只是皮疹”的认知误区。

一边是巨大的未被满足的需求，一边是过去几十年治疗手段的相对有限。AD的诊疗正处在一个需要被重新审视的节点。现代免疫学已经明确：特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其发病机制并非依赖单一炎症通路，而是存在由多条免疫炎症通路共同介导的免疫炎症机制——“不只是一种皮肤病，而是以皮肤病变为表现的系统性疾病”。这意味着，要真正改变疾病进程，不能只停留在“止痒”“消疹”的表面对抗，而是要找到炎症网络中的关键枢纽。正是对这一逻辑的洞察，让辉瑞在此前并不被看好的方向上投入了三十余年。

三十年，辉瑞为何选择JAK，又为何走向精准？

从机制上看，JAK-STAT信号通路是众多炎症细胞因子的共同下游通道，堪称炎症信号传导的"主干道"。在这条主干道上，不同JAK亚型如同不同方向的车道：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2各司其职。当细胞因子与受体结合，激活相应的JAK后，JAK会进一步激活细胞内的STAT蛋白，由STAT将信号送入细胞核，启动一系列炎症反应。

JAK-STAT通路是多条炎症信号的共同交汇点，通过作用于这一关键节点，可以同时对多条炎症通路进行调节。正因如此，对于炎症信号涉及范围较广、或对现有治疗方案应答不佳的患者，JAK抑制剂提供了一条不同于既往的治疗路径——它的作用特点是不依赖于对某一条单一通路的阻断。JAK-STAT通路的发现，不仅帮助人们理解了多种炎症免疫疾病发生发展的共同机制，更重要的是，它让炎症免疫治疗拥有了可以精准干预的“共同语言”。

具体到药物机制：现有治疗手段中，有的通过靶向单一细胞因子或细胞表面分子发挥作用，相当于在某一条车道上设置路障；JAK抑制剂则作用于信号传导的关键节点，同时影响多条炎症通路的信号传递。两者作用环节不同，适用的患者与临床场景也有所不同。

但选对通路还不够。JAK家族包含多个亚型，广谱抑制固然覆盖面广，却也可能带来不必要的“误伤”。如何在疗效和安全性之间取得平衡？辉瑞的选择是不断走向精准。

1993年，辉瑞启动JAK抑制剂研发项目，率先把研究目光投向JAK家族——这个位于细胞内的关键靶点所介导的JAK-STAT通路，能同时调控多条炎症信号，当时几乎没人走这条路。经过三年探索，1996年，辉瑞从1000多个化合物中筛选确定首个JAK抑制剂候选分子，迈出了从构想到现实的第一步。

直到2012年，托法替布获美国FDA批准上市用于类风湿关节炎，成为首批进入临床应用的JAK抑制剂之一。此后，辉瑞持续积累对疾病机制、患者需求以及药物设计的理解，推动JAK抑制剂不断从“泛JAK抑制剂”走向“高选择性JAK抑制剂”。

在AD领域，辉瑞的选择是高选择性JAK1抑制剂阿布昔替尼。在AD相关的多条炎症信号传导中，JAK1承担重要的信号转导作用——辉瑞聚焦如何精准抑制“JAK1这个与特应性皮炎最相关的分车道，使得对其他分车道的影响最小”。其设计思路，只聚焦于JAK1的“信号开关”，通过高选择性精准阻断JAK1：在保留对多条炎症通路调控作用的同时，减少对JAK2等亚型相关通路的影响。这里的安全性考量尤为关键——JAK2主要调控造血细胞发育，过度抑制JAK2可能会增加血液相关不良反应的风险。

“真正的精准，不是把同一个分子尽可能推向更多的病，而是判断它在哪个病里最能发挥优势，再围绕这个病把整个证据和管理体系做扎实。”辉瑞中国广阔市场事业部及炎症与免疫事业部总经理张建辉说。从2022年辉瑞阿布昔替尼在中国获批治疗中重度特应性皮炎成人患者，到2024年适应症扩展至12岁及以上青少年，再到今天在临床的广泛应用，辉瑞JAK抑制剂的迭代，映照的是整个AD治疗理念的变化：不再满足于“有用”，而是追求“更精准的机制选择、更贴合长期管理需求的治疗方案”。

从机制到日常，创新真正抵达患者

机制上的优势，最终要落到每一位患者的真实获益。AD是一种高度异质性疾病，不存在“一刀切”的答案。辉瑞的思路是“专病专治”：围绕疾病机制选择更匹配的治疗路径，并配套完整的全程管理体系。此外，同一个JAK家族，特应性皮炎由炎症免疫驱动、锚定JAK1，斑秃是免疫系统认错目标导致错误的攻击毛囊、聚焦JAK3/TEC双靶点——这不是运气，是科学认知的精确落地。

JAK1抑制剂通过调控JAK-STAT通路，覆盖AD相关多条炎症信号，并通过减少对JAK2的影响，更好体现"精准调控"的研发思路。对于部分瘙痒负担重、表型复杂、需要快速控制和长期管理的患者，高选择性JAK1抑制剂可提供重要治疗选择。

结合AD的疾病机制与现有临床研究，这类药物为不同处境的AD患者提供了差异化的治疗选择。对于以剧烈瘙痒为主要困扰、睡眠因此受到显著影响的患者，高选择性JAK1抑制剂提供了一条不同于既往的治疗路径；对于皮损集中在头颈等外露部位的患者，其对多条炎症通路的协同调控，也为这类部位的症状管理提供了可选方案；对于需要兼顾学业与生活的青少年患者，口服给药方式提供了另一种选择，有助于满足不同患者的治疗偏好。

但辉瑞也清楚，创新药只是改变的开始。在真实世界中，AD患者面临的主要障碍往往不是“没有药”，而是“不知道该怎么治”，或者“治治停停、无法坚持”。

2025年开始，辉瑞支持国家卫健委卫生发展研究中心相关课题，基于特应性皮炎疾病领域，以“达标治疗”质控体系下特应性皮炎专病门诊建设为载体，探索常见/多发病整合性医疗服务体系的模式，帮助医生与患者从“暂时缓解”走向“长期达标”。所谓达标，并不只是皮损面积缩小或瘙痒评分下降，而是将病情持续控制、复发减少、生活质量改善作为共同追求的目标。目前项目已覆盖全国多家医院皮肤科，一批医院通过了达标认证。

此外，辉瑞也在不断积累中国患者自己的证据。2023年启动的AHEAD研究，在真实世界诊疗环境中评估辉瑞高选择性JAK1抑制剂的疗效和安全性。这些来自中国患者的一手数据，不只是给中国医生看，也在成为全球证据体系的一部分——中国不再只是“用别人的结论”，而是在“生产全球认可的证据”。

“药物只是起点，不是终点。”张建辉强调，“对一个反复发作的慢性病来说，光有药还不够——患者得知道该去哪个科、怎么按疗程治、别自己随便停。达标门诊和AHEAD研究，做的其实是同一件事：让规范治疗真正沉下去，让中国患者有自己的证据。这两件事和研发新药一样重要。”

“过去，AD治疗更像是在救火，发作时压制，缓解时松手。今天，我们希望帮助医患一同建立长期管理的信心。”张建辉表示，“辉瑞在JAK领域三十年的投入，是为了同一个目标——让科学不止停留在实验室，而是真正转化为患者可以感知的治疗获益。真正的长期主义，不是坚持同一种答案，而是持续寻找更好的答案。”

今年世界AD日的主题提醒人们：隐性负担终将被看见。在中国，数以千万计的AD患者需要的不仅是同情和理解，更需要科学、规范、可及的治疗方案。辉瑞的三十年，是JAK抑制剂从“广谱抑制”走向“精准调控”的三十年，也是一个行业对患者需求的回答逐渐清晰、越来越耐心的三十年。