连发Cell、Nature：浙江大学张强/王福俤合作，揭开铁死亡调控闭环

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

一个细胞，是怎么死的？

多数人可能首先想到的凋亡（Apoptosis）：细胞安静收缩、解体，像一盏灯缓缓熄灭。但还有一种更壮烈的死法——铁死亡（Ferroptosis）：细胞膜上的脂质被持续氧化，像一场从内部燃起的火灾。癌症、心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等多种重大疾病背后都有着它的身影。

铁死亡一旦启动，细胞内的细胞器会集体崩塌——线粒体和过氧化物酶体几乎在同一时间碎裂、崩解。这也带来了一个问题——这种现象的背后是否存在着什么联系？

2026 年 9 月 16 日，浙江大学张强研究员、王福俤教授、闵军霞教授团队，上海中医药大学附属市中医医院巴乾研究员，浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授作为共同通讯作者（戴松俊、戴小燕、张婷婷、戚媛媛、杨鑫泉为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis（线粒体分裂因子感知并掌控铁死亡）的研究论文。

该研究首次证明，铁死亡并非单一细胞质通路主导，而是双细胞器（或多细胞器）协同联动、跨域通讯介导的全新死亡范式——铁死亡启动之初，微弱的氧化脂质信号初生萌芽，线粒体分裂因子（MFF）作为“铁死使者”即刻敏锐感知、传令全域，快速传递死亡级联信号，同步触发线粒体碎裂、过氧化物酶体崩解，双重损伤叠加放大，最终引发细胞不可逆的铁死亡。

生物体内有着多种程序性细胞死亡形式，例如凋亡、坏死性凋亡和铁死亡等。其中，铁死亡是一种以脂质过氧化物积累为特征的特殊细胞死亡形式。目前对铁死亡的研究主要集中在抗氧化系统（GPX4 和 FSP1）、胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统 Xc⁻（SLC7A11 和 SLC3A2）以及铁代谢（TFR1 和 NCOA4）。

实际上，在铁死亡被明确为一种独特的受控细胞死亡形式之前，线粒体就已被发现与 GPX4 耗竭诱导的细胞死亡有关。越来越多的证据表明，线粒体功能在调控铁死亡敏感性方面具有重要作用。然而，介导并执行这一氧化信号以实现及时且高效铁死亡的下游线粒体效应器的分子机制仍未被阐明。

与此同时，最近还有研究表明，过氧化物酶体在铁死亡中发挥作用，主要通过合成多不饱和醚磷脂来促进脂质过氧化。与线粒体类似，过氧化物酶体是参与脂质代谢和氧化还原调控的高度动态细胞器。然而，它们在铁死亡过程中是否会发生形态学变化，或是否通过其他途径驱动铁死亡过程，仍有待阐明。

在这项最新研究中，研究团队通过定量磷酸化蛋白质组学，鉴定出线粒体分裂因子（Mitochondrial Fission Factor，MFF）是铁死亡特异性调控的关键分子。

从机制上来说，脂质介质 17-HETE 促进 MFF 在第 155 位丝氨酸位点（Ser155）的磷酸化修饰，从而触发线粒体和过氧化物酶体的协同碎裂与功能障碍。这种细胞器重塑加剧了不同细胞器间的相互作用，放大氧化应激，并加速铁死亡进程。

为了在活细胞中监测这一磷酸化事件，研究团队开发了基于相分离的生物传感器MFF-SPARK，用于实时追踪 MFF 激活介导的铁死亡过程。利用 MFF-SPARK，研究团队鉴定出 PKCβ 和 DUSP22 是一对协同作用的激酶-磷酸酶对，共同调控 MFF 的磷酸化修饰。

MFF 感知铁死亡信号、统筹线粒体与过氧化物酶体协同崩溃的机制模型

研究团队以该传感器为平台，从近千种线粒体靶向化合物中筛选出了一款“老药”——原本用于农业杀虫的阿维菌素 B1，它能够直接结合 PKCβ，作为 PKCβ-MFF 信号轴的药理学激活剂，在体内增强肿瘤对铁死亡诱导剂的敏感性，从而显著抑制肿瘤生长，并具有良好的安全性。

这些发现确立了线粒体分裂因子（Mitochondrial Fission Factor，MFF）的磷酸化作为铁死亡相关细胞器重塑的核心调控节点，并为铁死亡的监测及药物干预提供了概念框架和工具体系。

值得一提的是，2026 年 4 月 27 日，张强研究员、王福俤教授、闵军霞教授、巴乾研究员等（黄文祥、王睿君、杨鑫泉、杨双杰为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis 的研究论文【2】。

该研究首次发现细胞铁代谢核心调控蛋白——MARCH7，揭示其通过 “双重调控”机制，同时抑制铁的过量摄入与异常释放，就像是细胞铁稳态的守护者，因此，研究团队将MARCH7称为“铁卫士”。

该研究还首次鉴定出了 MARCH7 的特异性小分子稳定剂EmodAn，在阿霉素诱导的心脏损伤模型和心肌缺血再灌注损伤模型中，其都能够通过稳定 MARCH7、抑制铁死亡，显著发挥心脏保护作用。

而这篇Nature论文中发现的MFF，与MARCH7在功能上截然对立、正负制衡，就像细胞铁死亡的敲钟者，研究团队将其称为“铁死使者”。

MARCH7作为“防守端”，守护细胞铁稳态，防止细胞铁死亡；而MFF作为“进攻端”，在上游发号施令，触发线粒体和过氧化物酶体的协同碎裂与功能障碍，加速铁死亡。在这一守一攻之间，铁死亡的调控网络逐渐清晰，也为肿瘤、心血管疾病、代谢疾病等重大疾病带来了新的标志物、靶点与治疗思路。

论文链接：

1. https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00388-0