【Tetrahedron】硫醚选择性氧化为砜或亚砜：H₂O₂为氧化剂，只需切换乙醇/甲酸即可实现！

亚砜和砜是广泛存在于生物活性分子中的优势结构基序，包括奥美拉唑、美索达嗪、乙虫腈、依托考昔、甲砜霉素和硝磺草酮等药物和农药。硫醚的高度选择性氧化是获取相应亚砜或砜的直接方法。然而，传统方法依赖化学计量或过量的传统氧化剂如HNO₃、mCPBA或NaClO，存在高污染、低原子经济性、苛刻反应条件和选择性受限（通常由氧化剂用量或温度控制）等问题。

使用更绿色的氧化剂如O₂或H₂O₂具有明显的环境优势，但其效率和选择性通常依赖过渡金属催化剂。例如，Mo、W、Fe、Zr、Hf、Ru、Mn、Co、V基等多相催化剂已被广泛探索，但它们往往涉及复杂的催化剂结构、多步制备和潜在毒性，削弱了整体可持续性。作为替代方案，无金属H₂O₂基体系也有报道，例如Ravikumar等人开发的氟化醇体系仅专一性地产生亚砜，而Balicki使用尿素-H₂O₂体系实现了硫醚直接氧化为砜。然而，没有一种体系能够通过简单调整反应参数、使用单一氧化剂在两种产物之间实现可切换的选择性。

值得注意的是，砜需要比亚砜更苛刻的氧化条件，但更容易选择性获得。这是因为实现完全氧化的砜仅需要过量的氧化剂，而获得部分氧化的亚砜则需要精确的化学计量控制。因此，在温和条件下通过简单调节反应参数实现亚砜和砜的高度选择性合成是一项重大挑战。

在此背景下，新疆农业大学蔡雷团队报道了首例溶剂依赖的硫醚发散性氧化，使用30% 水合H₂O₂作为绿色氧化剂，在室温下仅通过将溶剂从乙醇切换为甲酸，即可分别选择性地导向亚砜或砜的生成。该方法具有广泛的底物范围、易于放大合成，且无需任何金属催化剂或添加剂。

反应条件筛选

以甲基苯基硫醚（1a）为模型底物，系统筛选溶剂对产物选择性的影响。

研究发现，当溶剂为质子性溶剂（醇类、水）时，对亚砜（2a）表现出优异选择性（92−97%），转化率接近定量。醇类通过氢键活化H₂O₂，同时与亚砜的S=O氧形成氢键使其去活化，从而抑制过度氧化。

当溶剂为强酸性溶剂时，HCOOH（pKa = 3.74）专一性产生砜（3a），选择性>99%；CH₃COOH（pKa = 4.74）也倾向于砜（81%）。酸性环境促进关键中间体或改变反应机理，决定性地促进砜的形成。

当溶剂为极性非质子溶剂时，丙酮、EA、CH₃CN、THF对亚砜选择性优异，但转化率低至中等；DCM（中等极性）选择性68%；DMF因Lewis碱性抑制反应（转化率22%）。

最优条件：合成亚砜时，选择EtOH作溶剂，因其可实现98%转化率、97%选择性；合成砜时，选择HCOOH作溶剂，因其可实现99%转化率、>99%选择性。

反应机理

基于捕获实验和对照实验，作者提出了如下机理：

亚砜形成（EtOH中）：首先，EtOH与H₂O₂形成分子间氢键，极化H₂O₂的O−O键，促进亲核氧原子转移到硫醚。然后，硫醚的硫原子亲核进攻活化的H₂O₂，生成亚砜。最后，EtOH同时与亚砜的S=O氧形成氢键，抑制过度氧化为砜。

砜形成（HCOOH中）：首先，H₂O₂对HCOOH进行亲核进攻，原位生成过甲酸（HCOOOH）—一种高反应性氧化剂。接着，过甲酸将硫醚氧化为亚砜。随后，亚砜的硫原子进攻高反应性过甲酸的氧原子，完成第二次氧转移生成砜。最后，HCOOH维持H₂O₂处于持续的高亲电状态，但关键路径涉及过甲酸作为高反应性氧化剂。

底物适用范围

在乙醇中合成亚砜时，给电子和吸电子的邻位取代基、间位取代的底物、杂环底物、不同烷基的硫醚底物、一种化学战剂模拟物以及莫达非尼的硫化物前体均可兼容，并获得良好至优异的收率。

反应条件：1a-1x (0.3 mmol), H2O2 (125 μ L, 1.2 mmol), EtOH (1 mL), 室温反应12 h。反应规模为8.05 mmol (1a) 。

在甲酸中合成砜时，无论何种电子性质的取代基底物均可耐受，含硼酸底物、杂环硫化物亦可兼容，苯并噻吩底物的收率更是相当哇塞、各种烷基或芳基取代的硫化物效果也不错。

反应条件：1a-1ad (0.3 mmol), H2O2 (125 L, 1.2 mmol), HCOOH (1 mL)，室温反应1~5 h。反应规模为8.05 mmol (1a) 。

研究亮点：实现首例溶剂依赖的发散性氧化（仅通过切换溶剂（EtOH→HCOOH）即可在亚砜和砜之间实现可切换的选择性，使用单一绿色氧化剂H₂O₂），在室温、空气氛围下反应，无需催化剂，底物适用范围广泛。

总结

作者开发了一种无催化剂、溶剂依赖的硫醚发散性氧化新方法，使用30% H₂O₂作为绿色氧化剂，在室温下仅通过将溶剂从乙醇切换为甲酸，即可分别选择性地合成亚砜（EtOH中，高达94%产率）或砜（HCOOH中，高达94%产率）。该方法已成功应用于化学战剂模拟物的中和、石油氧化脱硫和药物后期官能团化。机理研究表明，EtOH中通过氢键活化H₂O₂并去活化亚砜实现亚砜选择性；HCOOH中通过原位生成过甲酸实现砜的选择性。该工作凸显了溶剂在调控氧化选择性中的关键作用，为有机硫化物的选择性转化提供了可持续、简便的途径。

参考资料:

Catalyst-free and solvent-dependent divergent oxidation of sulfides with H₂O₂；Weiwei Feng, Dafu Cui, Jiahao Li, Hengyu Wang, Lei Cai；Tetrahedron 201 (2027) 135456. DOI: 10.1016/j.tet.2026.135456