【Org. Process Res. Dev.】SDMA----兼具化学选择性与安全性的还原试剂！功能可代替LAH, NaBH4, DIBAL!

SDMA [sodium dihydrido-bis(2-methoxyethoxy)aluminate]化学名为二氢双(2‑甲氧基乙氧基)铝酸钠，商品名包含 Synhydrid、Red‑Al、Vitride。Synhydrid甲苯溶液质量分数＞70 wt%；Vitride 为(70±1.5wt%)；Red‑Al＞60 wt%。 英文商品名称Red-Al，Red应该是还原的简称，不过翻译是误将 Red 翻为红，因此中文译名误译为「红铝」，若依其原來英文商品名称的意义来看，应译为「还原铝」。

SDMA 发现于 1965 年，现已成为有机合成中一类关键还原试剂。相较于氢化铝锂 (LAH)、二异丁基氢化铝 (DIBAL‑H) 等传统氢化物，SDMA 以良好选择性、稳定性以及更优异的安全特性著称。无论在实验室学术研究还是工业化生产中，该试剂可高效实现多种还原转化，包含选择性还原与部分还原。2025年， Chiara Colletto等人 梳理 SDMA 多样化的应用场景，阐述其优势，同时对该试剂对应的各类后处理淬灭操作进行详尽介绍。【 Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 916–1967；https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00114 】

溶解性：可溶于芳烃、醚类，适用溶剂包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，也可使用更环境友好的 2‑甲基四氢呋喃。

热稳定性：最高可稳定至 170 ℃，高于 214 ℃自发分解。

淬灭特点：反应生成烷氧基铝钠盐，可在酸性（稀盐酸、硫酸、乙酸）、中性、碱性（氢氧化钠水溶液）下水解；淬灭大量放热并释放氢气，水溶液必须缓慢滴加稀释条件下操作。稀盐酸最常用；若出现难以破乳乳化，可换用乙酸、罗谢尔盐（四水合 L‑(+)‑酒石酸钾钠）或者碱性后处理。也可以使用正丁醇预淬灭，缓和氢气释放；丙酮、乙酸乙酯同样可作为淬灭试剂。副产物 2‑甲氧基乙醇水溶性好，可水洗除去，但是本身具有毒性，废液需要合规处置。【】

SDMA 优势

1. 安全性优于 LAH，接触湿气不会自燃；化学选择性优于 LAH。

2. 多数反应 0 ℃或者室温即可进行，无需深冷；可使用甲苯高浓度溶液，反应器体积利用率更高，适合公斤级工业生产。

3. 水解后乳化问题相比 LAH、DIBAL‑H 得到明显改善。

4. 改性 SDMA：向 SDMA 中加入仲胺（吗啉、N‑甲基哌嗪、哌啶、六甲基二硅氮烷等）或者各类醇，可以调节还原活性，实现部分还原；商品化改性试剂 Piperhydride，用于将酯、腈、酰胺选择性部分还原为醛，内酯还原为内酯醇（lactol）。

SDMA 可以替代 LAH，安全实现酯还原为伯醇，大量药物中间体公斤级案例。

CCR5 抑制剂 RO5114436 合成，N‑Boc‑β‑氨基酯，2.06 当量 SDMA，THF 室温 5 h，580 g 规模，HPLC 纯度 97%；NaBH4尝试失败，LAH 效果好但安全风险高，工艺选用 SDMA。

米卡芬净中间体，甲基酯，近 30 kg 规模 SDMA 还原得到伯醇，收率优良；DIBAL‑H 会还原噻二唑环双键，最高产生 64% 杂质。

庚二酸二乙酯还原制备庚烷‑1,7‑二醇，3 当量 SDMA，2‑MeTHF，45 ℃，3 h，几乎定量转化，酸性后处理，减压蒸馏除去副产物 2‑甲氧基乙醇。

酒石酸托特罗定中间体，甲基酯，2.3 当量 SDMA，THF，40 ℃，25 min，9.13 kg 规模，收率 97%，HPLC 纯度 99.2%。

多官能复杂底物，能够实现酯选择性还原，保留乙烯基酰胺、溴原子、腈基等官能团。例如多环生物碱合成，1.7 当量 SDMA，甲苯，0 ℃，30 min，酯还原为醇 70% 收率，乙烯基酰胺羰基不受影响；含溴二氢喹啉底物，2.4 当量 SDMA，5‑10 ℃，4 h，16.6 g，收率 91%；含有腈的底物，SDMA 还原酯，腈完全保留。

α，β-不饱和酯：SDMA 室温即可还原得到烯丙基醇，DIBAL‑H 需要低温；3,7,11‑三甲基十二碳‑2,10‑二烯酸甲酯，3 当量 SDMA，戊烷室温，1.75 h，硅胶纯化产物收率 83%（6.09 g）。

α-羟基酯会生成五元铝酸酯中间体，部分停留在醛；二次加 SDMA 可完全得到二醇； α- 羟基酯 可一步直接得到二醇。

酯部分还原得到醛

直接使用 SDMA 过度还原得到醇；加入仲胺改性 SDMA（N‑甲基哌嗪、吡咯烷、吗啉、顺‑2,6‑二甲基吗啉、HMDS），实现酯到醛的部分还原，商品化Piperhydride 即为此改性试剂。

三甲基酯33使用 N‑甲基哌嗪改性 SDMA 还原得到三醛，收率 74%（66 mg）。

公斤规模氰基取代芳基甲酸甲酯，利用改性 SDMA，0℃还原，后处理10 ℃以下 10% 硫酸调 pH=1，得到二醛产物收率 94.1%（1.041 kg）。

多公斤级多奈哌齐中间体 N‑苄基‑4‑甲酰基哌啶，吡咯烷改性SDMA，加入叔丁醇钾抑制副产物，4 N NaOH 淬灭，粗醛收率 95%（94.5 kg）。

Nebivolol 中间体：普通 SDMA‑80 ℃反应，醛收率仅 65‑70%，大量过度还原醇杂质；利用Piperhydride，‑25~‑20 ℃反向加料，HPLC监测 醛：醇 = 97:3。

内酯还原为内半缩醛（Lactol）

DIBAL‑H 是该反应传统试剂，要求深冷；SDMA 或者醇改性 SDMA，可在非极低温条件实现内酯选择性还原为 lactol。

全乙酰化二糖内酯，乙醇改性SDMA 还原，得到 lactol，后续直接乙酰化两步总收率 56%。

双环内酰胺‑内酯底物 52，0.69 当量 SDMA，‑78 ℃，甲苯稀释加料，甲醇预淬灭，饱和NH4Cl后处理，lactol 收率 86%（回收原料校正后 94%）。

抗 HIV 药物 Islatravir 关键内酯，1.5 当量 SDMA，‑78 ℃反应，乙酸的二氯甲烷溶液淬灭，粗品接近定量。

索磷布韦 (Sofosbuvir) 合成大量使用该转化：乙醇改性SDMA 还原，0 ℃加到内酯底物，丙酮、水、1M HCl 淬灭，得到 lactol；部分底物会过度还原为二醇； 2,2,2‑三氟乙醇改性 SDMA，降低还原剂活性，无需深冷；50 g 以上规模，氟代核糖内酯得到 lactol，再转化为氯代衍生物总收率 86%。

ZnCl2与 SDMA 原位生成低活性铝烷物种，也可实现内酯到lactol还原，重结晶产物收率 75%（7.6 g）。

内酯还原至二醇

加大 SDMA 当量，可将内酯完全还原为二醇。

双丙酮保护的古洛糖酸‑γ‑内酯，3.5 当量 SDMA，甲苯 / THF，甲醇淬灭，罗谢尔盐后处理，二醇收率 62%（4.56 g）。

天然产物 Lathyranoic acid A 中间体内酯底物，SDMA还原，‑78~‑40 ℃，选择性还原内酯，苯甲酸酯基团保留，二醇收率 92%，DIBAL‑H、NaBH4无法实现该选择性。

螺环香料内酯，SDMA 甲苯，85 ℃反应 1 h，异丙醇和50% NaOH 后处理，50 ℃保温，二醇定量粗品，295 g 规模。

羧酸还原为伯醇

SDMA 可还原羧酸： 羧酸酸性氢会先消耗氢化物，释放氢气，大规模需要控制释氢风险；条件允许优先用酯做还原。

2‑氯‑6‑甲基吡啶‑3‑羧酸，2.5 当量 SDMA，甲苯‑5~5 ℃，19 h，NaOH 后处理，产物甲苯溶液不进一步纯化直接投下一步，收率 78%（179.4 g）。

3,5‑二甲氧基苯甲酸，3.3 当量 SDMA，甲苯 80 ℃，1.5 h，苄醇产物收率 82%。

油酸，1.7 当量 SDMA，20 g 规模，粗品几乎定量；小规模纯化收率 97%。

N‑Boc 保护氨基酸：0 ℃，SDMA 还原羧酸，Boc 基团不受影响；Boc‑Gly‑OH，2.1 当量 SDMA，甲醇 + 罗谢尔盐后处理，氨基醇粗品 77%。

THF 加热回流条件下，活性提高，可同时还原羧酸和内酰胺。

羧酸酐还原为二醇

3 当量 SDMA 室温即可还原酸酐，10% NaOH 水溶液淬灭，温度＜30 ℃，搅拌 3 h，二醇粗产物收率 65%。

3‑氟邻苯二甲酸酐，过量 SDMA，0‑5 ℃，4.5 h，二醇收率 68%。

酮还原至醇以及酮脱氧

SDMA 体积大，优先从位阻小的一侧进攻羰基，用于非对映选择性还原酮。α‑羟基酮，SDMA 通过螯合六元环状过渡态，高非对映选择性得到反式 1,2‑二醇；温度升高选择性急剧下降。

α‑氨基甲酸酯取代四氢萘酮：底物分批加入 SDMA 叔丁基甲醚溶液，0 ℃，反式氨基醇，重结晶，收率 90%（159.0 g），ee＞99%；反向加料（SDMA 滴入底物）会不完全还原并发生消旋。

六氟异丙醇改性 SDMA，实现烯酮 1,2‑选择性还原，得到高立体选择性烯丙醇。

少数芳香 / 杂芳环酮可发生脱氧；二吡咯二酮底物，2.06 当量 SDMA，0 ℃水淬灭，二吡咯烷产物收率 91%。

醛还原至醇

SDMA 处理α,β-不饱和醛优先 1,2‑加成得到烯丙醇，不需要 DIBAL‑H 的低温。α‑亚甲基香茅醛衍生物，1.8 当量 SDMA，蒸馏纯化，烯丙醇收率 83%（84 g）。

碳酸酯的还原裂解

SDMA 可还原裂解环状、链状碳酸酯，常伴随其他官能团同步还原。

底物129， 环状碳酸酯与酯两种基团同时还原得到三醇。

药物 Buprenorphine 中间体回流 THF 条件下，碳酸乙酯裂解，同时还原酰胺。

部分底物中，SDMA 可发生烯丙基苄醚的还原裂解。

氨基甲酸酯还原生成 N‑甲基

N‑Cbz、N‑Boc 氨基甲酸酯，SDMA 加热条件下还原裂解，得到 N‑甲基胺。

（−）‑Codonopsinine 合成：N‑Boc 中间体，1.5 当量 SDMA，乙醚室温 12 h，产物收率 83%（158 mg）。

酰胺还原为胺

SDMA 替代 LAH，大量医药中间体合成，可还原普通酰胺、内酰胺得到胺。

带氮杂环丙烷的酰胺还原，90 ℃甲苯，61% 收率，不发生氮杂环丙烷开环，炔基保留。

内酰胺还原制备环状胺，例如 (S,S)‑瑞波西汀关键中间体，4 当量 SDMA 室温反应，KOH 后处理，收率 85%；LAH 收率＜35%，硼烷 75%。

注意温度效应：室温只还原酰胺，Boc 氨基甲酸酯保留；加热回流氨基甲酸酯同步被还原。

酰胺部分还原至醛

控制当量、低温，SDMA 可实现酰胺还原为醛，包括 Weinreb 酰胺。

N,N‑二甲基酰胺179，0.6 当量 SDMA，0 ℃得到手性醛，无消旋；可以放大至 0.5 kg 规模。

Weinreb 酰胺还原：LAH 易过度还原；DIBAL‑H 有时脱保护；SDMA 表现良好；Calyciphylline B 型生物碱中间体 Weinreb 酰胺，SDMA 还原，罗谢尔盐处理，醛收率 81%。

酰亚胺还原得到胺

至少 2 当量 SDMA，通常需要过量，回流甲苯条件。

公斤级 3,8‑二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷亚胺衍生物，4.2 当量 SDMA，甲苯回流，33% NaOH 后处理，二胺产物 79.4%（110.2 kg）。

腈还原得到胺

SDMA 可以还原腈得到伯胺。

3‑氰基吡啶‑2 (1H)‑硫酮，3 当量 SDMA 乙醚回流，酸化，乙醇热过滤，氨基甲基产物 85‑90% 收率；LAH 该反应收率低于 75%。

腈部分还原至醛

SDMA低温还原腈直接得到醛，替代 DIBAL‑H。

TAK‑779（CCR5 拮抗剂）中间体10 kg 规模，芳基腈，1 当量 SDMA，THF‑15~‑5 ℃，2 h，醛产物收率 89%。

叠氮还原为胺

SDMA 可以还原叠氮。

四酰胺大环配体，双叠氮底物，6 当量 SDMA，双胺产物优良收率。

硝基化合物还原

SDMA 不常用于硝基还原；β‑硝基苯乙烯类底物，SDMA 可以还原得到苯乙胺衍生物。

炔丙醇、高炔丙醇的 (E)‑选择性还原

炔丙醇、高炔丙醇的 (E)‑选择性还原是SDMA的特征反应【】， 机理：SDMA 与羟基生成铝醇盐，分子内氢铝化，生成环状乙烯基铝中间体；水解得到 (E)‑烯丙醇；若淬灭前加入I2或者 NIS，捕获中间体得到 (Z)‑碘代烯丙醇。

炔二醇底物，16.4 当量 SDMA，0 ℃乙醚，(E)‑烯丙醇收率 62%（442 mg）。

Eldecalcitol（维生素 D 类似物）1 kg 工艺：炔丙醇，1.45 当量 SDMA 室温 4 h；乙酸乙酯淬灭过量还原剂，‑65 ℃加碘，乙烯基碘收率 70%。

高炔丙醇也可以六元环状铝中间体实现 E 选择性还原，碘解得到 Z‑碘代高烯丙醇。

炔丙基胺还原

相比于炔丙醇，该类反应报道少，经常伴随过度还原得到烷烃副产物；N‑Boc 炔丙基胺可以实现转化，但部分案例有 28% 烷烃杂质；特定底物克级可以高收率，Boc 基团不被还原。

无官能团协助炔烃还原

没有羟基 / 氨基导向，SDMA 也可以将炔还原为 E‑烯烃，但是不属于主流应用。FeCl2催化，胺改性 SDMA，可实现炔向 Z‑烯烃还原，Z/E=93/7，收率 74%。

环氧化物开环

环氧醇底物，Sharpless 环氧醇特征反应，SDMA 高区域选择性生成 1,3‑二醇；DIBAL‑H 主要得到 1,2‑二醇，LAH 无选择性；THF 是关键配位溶剂，二氯甲烷选择性下降；羟基被保护之后选择性消失。

海洋大环内酯 Arenicolide C 中间体，环氧醇 THF 中 SDMA 还原，1,3‑二醇优良收率；微量 1,2‑二醇用过碘酸钠氧化除去。

维生素 E 前体三取代环氧化物，SDMA，异丙醇淬灭，5% HCl 酸化，10 g 规模，1,3‑二醇高收率。

α,β‑环氧酰胺搭配 15‑冠‑5 络合钠离子，SDMA 实现螯合控制开环，保留酰胺，得到 β‑羟基酰胺，用于氟西汀合成，收率 80%（3.72 g）。

含硫官能团还原

磺酰胺还原脱保护：SDMA 可以脱 Ts、Ms、Tf、苯磺酰基，生成对应的胺，LAH 也可以实现；一般需要过量 SDMA、加热回流。

(‑)‑吗啡合成，N‑苯基磺酰胺，10 当量 SDMA 甲苯回流，仲胺产物收率 78%（77 mg）。

磺酰酯：葡萄糖醛酸内酯，SDMA 同时实现内酯还原 + 对甲苯磺酸酯脱氧，公斤级 ENA 亚磷酰胺单体合成，HPLC 收率 80%。

二硫化物、单质硫被 SDMA 还原为硫醇、硫化氢，报道案例较少。

脱卤反应

SDMA 可实现脱卤；反应活性顺序 I＞Br＞Cl＞F。

偕二氟烯烃，SDMA 二氯甲烷室温，高 E 选择性生成单氟烯烃，收率 80%，E/Z=93:7；LAH、LiEt3BH容易过度脱氟。

分子内羟基导向邻位选择性脱碘，LAH 得到复杂混合物，DIBAL‑H 完全不反应，SDMA 二氯甲烷得到目标产物收率 89%。

α‑炔基卤代物脱氯生成丙二烯产物，乙醚‑30~‑20 ℃，65% 收率；LAH 副产物多。

聚合引发剂

SDMA 直接和己内酰胺固体反应，释放氢气，生成 Dilactamate，是阴离子引发剂，用于内酰胺（己内酰胺、吡咯烷酮、月桂内酰胺）以及苯乙烯、丁二烯聚合。相比NaBH4、LAH，耐杂质、耐湿气，溶解性好，安全性更好；熔融单体直接溶解引发，操作简便。

综上，SDMA 是一类高效、多功能还原试剂，能够解决传统还原剂 LAH、NaBH4以及 DIBAL‑H 普遍面临的化学选择性缺陷与安全短板。在实验室与工业放大场景中，针对大量官能团转化，SDMA 可提供更安全、可放大、成本更优的替代方案。该试剂展现出的应用潜力预示其使用范围将得到进一步拓展，在现代合成化学中确立自身的重要试剂地位。

参考资料：SDMA (Synhydrid, Red-Al, Vitride): A Chemoselective and Safe Solution for Reduction Reactions；Chiara Colletto,*,∥ Arnaud Tessier,*,∥ and Jacques Lebreton*,∥；Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 916–1967；https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00114